Fibrose: waarom littekenweefsel de nieuwe grens is in de geneeskunde
Stel je een spons voor: zacht, elastisch, en in staat om samen te trekken en weer uit te zetten. Fibrose is wat er gebeurt als die spons langzaam verandert in een baksteen. Het lichaam maakt normaal gesproken littekenweefsel om wonden te dichten, maar bij fibrose stopt dat proces niet. Steeds meer stevig, onbuigzaam bindweefsel stapelt zich op in een orgaan, tot het orgaan zijn functie niet meer kan uitvoeren. Het gebeurt meestal geleidelijk, over maanden tot jaren, en vaak zonder dat iemand het in het begin merkt.
Fibrose kan longen, lever, nieren, hart en zelfs de huid treffen. Bekende voorbeelden zijn longfibrose (waarbij ademhalen steeds zwaarder wordt), levercirrose (vaak het eindstadium van chronische leverschade) en nierfibrose. Voor de toekomsttechnologie is fibrose een boeiend onderwerp, omdat het precies op het snijvlak ligt van biologie, kunstmatige intelligentie en nieuwe medische technologie: onderzoekers gebruiken AI om medicijnen te ontwerpen, kweken "organen op een chip" om het proces na te bootsen, en experimenteren met gentherapie om de schade een halt toe te roepen.
Wat is het precies?
Fibrose begint met een prikkel: een infectie, chronische ontsteking, een chemische stof, langdurige mechanische belasting, of soms een onbekende oorzaak. Het lichaam reageert daarop zoals het altijd doet bij weefselschade, met een herstelreactie.
Bij die reactie komen fibroblasten in actie, cellen die normaal gesproken bindweefsel produceren voor de structuur van organen. Onder invloed van signaalstoffen, met name een eiwit dat TGF-bèta heet (transforming growth factor bèta), veranderen fibroblasten in myofibroblasten: cellen die extra hard collageen aanmaken, het belangrijkste bouweiwit van littekenweefsel.
In een gezond herstelproces stopt dit zodra de wond gesloten is. Bij fibrose blijft het signaal aanstaan. De myofibroblasten blijven collageen produceren, het weefsel wordt steeds stijver en dikker, en gezonde, functionele cellen worden verdrongen. In de longen betekent dit dat zuurstof niet meer goed door het weefsel naar het bloed kan; in de lever dat de bloedstroom wordt belemmerd; in de nieren dat filterfunctie verloren gaat.
Het proces is voor een deel een normale, beschermende reactie die uit de hand loopt, wat het lastig maakt om te behandelen: je wilt de schadelijke opstapeling van littekenweefsel remmen zonder de nuttige, beschermende functie van wondgenezing helemaal uit te schakelen.
Wat wil men ermee bereiken?
Het primaire doel is simpel te formuleren en moeilijk te bereiken: de opstapeling van littekenweefsel vertragen, stoppen, of idealiter omkeren, voordat een orgaan onherstelbaar beschadigd raakt. Voor veel patiënten is een orgaantransplantatie nu de enige uitweg in een vergevorderd stadium, en transplantaten zijn schaars.
Een tweede doel is vroege opsporing. Omdat fibrose in het begin nauwelijks klachten geeft, wordt de diagnose vaak pas gesteld als een aanzienlijk deel van het orgaan al is aangetast. Onderzoekers werken daarom aan gevoeligere diagnostiek, waaronder AI-ondersteunde beeldanalyse van longscans en bloedmarkers die vroege fibrose kunnen aantonen.
Een derde, meer technologisch doel is het versnellen van medicijnontwikkeling zelf. Klassieke geneesmiddelenontwikkeling duurt vaak tien tot vijftien jaar en kost honderden miljoenen euro's, mede doordat het testen van kandidaat-moleculen in cellen, dieren en uiteindelijk mensen zoveel tijd kost. Kunstmatige intelligentie en orgaan-op-chiptechnologie moeten dit proces verkorten en goedkoper maken, en tegelijk het gebruik van proefdieren verminderen.
Voorbeelden uit de praktijk
Pirfenidon en nintedanib (vanaf 2014). Dit waren de eerste middelen die specifiek werden goedgekeurd tegen idiopathische longfibrose (IPF), een vorm van longfibrose zonder bekende oorzaak. Pirfenidon (merknaam Esbriet, van Roche) en nintedanib (merknaam Ofev, van Boehringer Ingelheim) remmen de voortgang van de ziekte, maar genezen haar niet. Ze vertegenwoordigen nog altijd de standaardbehandeling en zijn de meetlat waarmee nieuwe middelen worden vergeleken.
Insilico Medicine en AI-medicijnontwerp. Het Hongkongse/Chinese bedrijf Insilico Medicine gebruikte zijn AI-platform om zowel een nieuw biologisch aangrijpingspunt voor IPF te vinden als een molecuul te ontwerpen dat op dat aangrijpingspunt inwerkt, met de zogeheten AI-kandidaat die later de naam rentosertib kreeg. Het middel doorliep vroege klinische studies en werd internationaal aangehaald als een van de eerste voorbeelden van een geneesmiddel waarvan zowel het doelwit als de molecuulstructuur grotendeels door AI werden bepaald. De uiteindelijke effectiviteit op lange termijn moet nog blijken uit grotere studies.
Longweefsel op een chip (Wyss Institute, Harvard). Onderzoeker Donald Ingber en collega's ontwikkelden al in de jaren 2010 een "orgaan-op-een-chip": een microchip ter grootte van een USB-stick met levende menselijke cellen, die het gedrag van een orgaan nabootst, inclusief mechanische bewegingen zoals ademhaling. Dit soort chips wordt gebruikt om te bestuderen hoe littekenweefsel zich vormt en om medicijnkandidaten te testen zonder proefdieren. Het bedrijf Emulate Inc., een spin-off van het Wyss Institute, brengt deze technologie naar de farmaceutische industrie.
Pliant Therapeutics en integrineremmers. Dit Amerikaanse biotechbedrijf richt zich op een andere route: het blokkeren van integrines, eiwitten op het celoppervlak die betrokken zijn bij het activeren van TGF-bèta. Hun kandidaat-molecuul, bekend onder de naam bexotegrast, werd getest bij longfibrose in combinatie met de bindweefselziekte sclerodermie. Zoals bij veel biotechbedrijven wisselden bemoedigende en teleurstellende studieresultaten elkaar af, wat illustreert hoe onzeker klinische ontwikkeling in dit veld nog is.
Hoe ver is de techniek?
Op het gebied van behandeling is de stand van zaken bescheiden maar reëel: er bestaan goedgekeurde middelen die de progressie van longfibrose vertragen, maar geen enkel middel keert fibrose op grote schaal om of geneest het. Voor lever- en nierfibrose is het medicijnenlandschap zelfs nog beperkter; daar draait behandeling grotendeels om het wegnemen van de onderliggende oorzaak, zoals alcoholgebruik of een virusinfectie stoppen.
Op het gebied van medicijnontwikkeling gaat het sneller. AI-platforms zoals dat van Insilico Medicine hebben laten zien dat het mogelijk is om binnen enkele jaren, in plaats van het traditionele decennium, van een biologisch idee naar een klinische studie te komen. Dat betekent niet dat de slagingskans groter is: veruit de meeste kandidaat-medicijnen die in vroege studies veelbelovend lijken, vallen alsnog af in latere, grotere trials.
Orgaan-op-chiptechnologie wordt inmiddels serieus gebruikt door farmaceutische bedrijven en is door de Amerikaanse toezichthouder FDA erkend als aanvullende testmethode naast dierproeven, maar vervangt die nog niet volledig. Gentherapie en CRISPR-achtige geneditie tegen fibrose staan grotendeels nog in de onderzoeksfase, met resultaten vooral in celkweek en proefdiermodellen; klinische toepassing bij mensen is op zijn vroegst nog jaren weg.
De grootste obstakels zijn biologisch van aard. Fibrose is geen eenduidig ziektebeeld maar een eindpunt van heel verschillende processen, en wat werkt bij de long werkt niet automatisch bij de lever. Ook is het lastig om vroege fibrose te onderscheiden van normale, gezonde littekenvorming, wat vroege diagnostiek en het meten van behandelsucces bemoeilijkt.
Wie werken eraan?
De grote farmaceutische spelers in goedgekeurde fibrosemedicatie zijn Roche/Genentech (Zwitserland/VS) en Boehringer Ingelheim (Duitsland). Daarnaast zijn kleinere, gespecialiseerde biotechbedrijven actief, zoals Pliant Therapeutics en FibroGen in de Verenigde Staten, die zich volledig op fibrose-gerelateerde aandoeningen richten.
Op het gebied van AI-medicijnontwikkeling is Insilico Medicine, met vestigingen in Hongkong, China en de Verenigde Staten, een van de meest zichtbare partijen, naast grotere farmaceutische bedrijven die eigen AI-afdelingen hebben opgezet of samenwerkingen zijn aangegaan met technologiebedrijven.
Op het gebied van orgaan-op-chiptechnologie is het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering aan Harvard University toonaangevend, met Emulate Inc. als commerciële spin-off. Academische ziekenhuizen en universiteiten wereldwijd, waaronder in Nederland instellingen als het Erasmus MC en het UMC Utrecht, doen onderzoek naar de mechanismen achter fibrose en naar nieuwe diagnostische technieken.