Ferroptose: de celdood die lijkt op roesten

Stel je een stalen fiets voor die buiten in de regen blijft staan. Zonder beschermlaag gaat het metaal langzaam roesten: zuurstof en vocht tasten het ijzer aan tot het broos wordt en uiteindelijk doorbreekt. Iets vergelijkbaars kan gebeuren in onze lichaamscellen, en dat proces heet ferroptose. De naam komt van "ferro", het Latijnse woord voor ijzer, en "ptose", dat in de biologie staat voor een vorm van celdood. Bij ferroptose zorgt ijzer in de cel ervoor dat de vetten in het celmembraan letterlijk oxideren, een soort roesten op moleculair niveau, waardoor het membraan lek raakt en de cel sterft.

Het bijzondere is dat dit geen toevallig ongeluk is, maar een proces dat de cel zelf kan aan- of afzetten, zoals een thermostaat de verwarming regelt. Onder normale omstandigheden houden cellen dit "roesten" onder controle met chemische beschermstoffen, te vergelijken met een laag beschermende verf op die fiets. Valt die bescherming weg, dan grijpt het ijzer de vetten aan en gaat de cel dood. Onderzoekers zien hierin kansen: in kankercellen zou je die beschermlaag willen wegslijpen zodat de tumor zichzelf als het ware oplost, terwijl je bij hersencellen van Parkinson- of Alzheimerpatiënten juist die beschermlaag wilt versterken om verdere schade te voorkomen.

Wat is het precies?

Elke cel heeft een buitenwand, het celmembraan, opgebouwd uit vetmoleculen. Sommige van die vetten, de zogeheten meervoudig onverzadigde vetzuren, zijn chemisch kwetsbaar: ze hebben "losse" bindingsplaatsen waar zuurstof zich makkelijk aan kan hechten. Normaal is dat geen probleem, maar in combinatie met vrij ijzer in de cel kan het uit de hand lopen.

Vrij ijzer, losse ijzerionen die niet netjes zijn opgeborgen in eiwitten, werkt als katalysator voor een reactie die chemici de Fenton-reactie noemen. Daarbij ontstaan reactieve zuurstofdeeltjes, agressieve moleculen die de kwetsbare vetten in het membraan aanvallen. Dat heet lipidperoxidatie: in essentie hetzelfde chemische principe als het ranzig worden van olie of het roesten van metaal, maar dan in een levende cel.

Stapelt deze schade zich op, dan wordt het celmembraan steeds lekker, verliest de cel zijn vorm en gaat het dood. Dat onderscheidt ferroptose van bekendere vormen van celdood zoals apoptose (een nette, geprogrammeerde "zelfmoord" van de cel) of necrose (een rommelige dood door bijvoorbeeld een klap of infectie). Ferroptose werd pas in 2012 als apart proces benoemd door de Amerikaanse onderzoekers Scott Dixon en Brent Stockwell van Columbia University, nadat ze zagen dat bepaalde stoffen cellen op deze specifieke, ijzerafhankelijke manier konden doden.

Cellen zijn niet weerloos tegen dit roestproces. Hun belangrijkste verdedigingslinie is een eiwit genaamd GPX4 (glutathionperoxidase 4), dat voortdurend geoxideerde vetten onschadelijk maakt. GPX4 heeft daarvoor een hulpstof nodig, glutathion, die de cel opbouwt uit het aminozuur cysteïne. Blokkeer je die aanvoerlijn, bijvoorbeeld met een stof die de celpoort voor cysteïne (systeem Xc-) dichtzet, of schakel je GPX4 zelf uit, dan verdwijnt de bescherming en treedt ferroptose op. In het lab gebeurt dit vaak met testmoleculen als erastine en RSL3; de tegenhangers die ferroptose afremmen heten ferrostatine-1 en liproxstatine-1.

In 2019 vonden onderzoekers een tweede, onafhankelijke verdedigingslijn: het eiwit FSP1, dat via het co-enzym Q10 (bekend van voedingssupplementen) eveneens vetoxidatie afremt. Dat verklaart waarom sommige cellen ferroptose kunnen weerstaan zelfs als GPX4 is uitgeschakeld, en maakt het onderzoeksveld ingewikkelder: om een cel vatbaar te maken voor ferroptose, of juist goed te beschermen, moet je soms aan meerdere knoppen tegelijk draaien.

Wat wil men ermee bereiken?

Onderzoekers benaderen ferroptose vanuit twee totaal verschillende invalshoeken, afhankelijk van het ziektebeeld.

Bij kanker is het doel om ferroptose juist op te wekken. Veel tumoren, en vooral het soort kankercellen dat resistent is geworden tegen chemotherapie, blijkt sterk afhankelijk van GPX4 om te overleven. Dat maakt ze in theorie een aantrekkelijk doelwit: als je selectief hun bescherming tegen vetoxidatie wegneemt, zou de tumor zichzelf van binnenuit kunnen opruimen, terwijl gezond weefsel minder kwetsbaar zou zijn.

Bij hersenziekten en orgaanschade is het doel precies omgekeerd: ferroptose juist voorkomen. In de hersenen van patiënten met Parkinson of Alzheimer wordt vaak een opstapeling van ijzer gezien, en labonderzoek wijst erop dat afstervende zenuwcellen kenmerken van ferroptose vertonen. Ook bij een beroerte, een hartinfarct of schade na een transplantatie, waarbij weefsel tijdelijk zonder bloed en zuurstof zit en vervolgens weer doorbloed raakt (ischemie-reperfusieschade), lijkt ferroptose een rol te spelen in het extra weefselverlies dat volgt. Het idee is dat een medicijn dat ferroptose remt, die secundaire schade kan beperken.

De onderliggende belofte is dus niet "één wondermiddel", maar een nieuw aangrijpingspunt dat aan twee kanten van het spectrum bruikbaar kan zijn: aanzetten waar je celdood wilt, afremmen waar je het juist wilt voorkomen.

Voorbeelden uit de praktijk

De ontdekking en naamgeving (2012): In het oorspronkelijke artikel in het tijdschrift Cell toonden Scott Dixon, Brent Stockwell en collega's van Columbia University dat de stof erastine kankercellen op een eigen, ijzerafhankelijke manier liet afsterven. Zij gaven dit proces de naam ferroptose en legden daarmee de basis voor het hele onderzoeksveld.

Resistente kankercellen blootleggen (2017): Onderzoek van Vasanthi Viswanathan en collega's, gepubliceerd in Nature, liet zien dat kankercellen die resistent zijn geworden tegen chemotherapie en een "overlevingsstand" hebben aangenomen, extreem gevoelig zijn voor het blokkeren van GPX4. Dat maakte ferroptose interessant als mogelijke uitweg bij juist de moeilijkst behandelbare tumoren.

De tweede verdedigingslinie (2019): Onafhankelijke onderzoeksteams, waaronder dat van Marcus Conrad, publiceerden in Nature bewijs dat het eiwit FSP1 via co-enzym Q10 cellen kan beschermen tegen ferroptose, zelfs als GPX4 is uitgeschakeld. Deze vondst verklaarde waarom sommige kankercellen bleven overleven ondanks GPX4-remmers, en voegde meteen een nieuw mogelijk doelwit toe.

De FAIRPARK-II-studie bij Parkinson (2022): In deze Europese klinische studie, gepubliceerd in The New England Journal of Medicine, kregen mensen met vroege Parkinson de ijzerchelator deferipron, in de hoop dat het wegvangen van overtollig ijzer in de hersenen het ziekteproces zou vertragen. De resultaten waren teleurstellend: de behandelde groep ging niet beter, en mogelijk zelfs iets slechter, dan de placebogroep.

Bescherming van organen bij transplantatie (lopend onderzoek): In proefdiermodellen wordt onderzocht of stoffen die ferroptose remmen, zoals ferrostatine-achtige moleculen, schade kunnen beperken aan organen die tijdelijk zonder bloedtoevoer hebben gezeten, bijvoorbeeld bij niertransplantaties. Dit werk is nog preklinisch, maar wordt gezien als een van de kansrijkere toepassingen op middellange termijn.

Hoe ver is de techniek?

Ferroptose is nog een relatief jong onderzoeksgebied. Sinds de naamgeving in 2012 is het aantal wetenschappelijke publicaties over het onderwerp sterk gegroeid, van een handvol per jaar naar duizenden. Dat enthousiasme zit vooral in de basiswetenschap: steeds meer moleculaire details van het proces worden opgehelderd, en steeds meer ziekten worden ermee in verband gebracht, van leverziekten tot gehoorverlies.

De vertaalslag naar echte medicijnen voor patiënten gaat veel langzamer. Er is tot nu toe geen enkel goedgekeurd geneesmiddel dat specifiek via ferroptose werkt. De meeste kennis komt uit celkweek in het lab en uit proefdiermodellen, met hooguit een beperkt aantal vroege klinische studies die vaak raken aan het ferroptose-mechanisme zonder dat als hoofddoel te benoemen.

Een belangrijk obstakel is precisie: hoe zorg je dat alleen de kankercel "roest" en niet het omringende gezonde weefsel? Een ander obstakel is dat cellen, zoals eerder beschreven, meerdere onafhankelijke verdedigingslinies hebben (GPX4 en FSP1), waardoor het blokkeren van er één vaak niet genoeg is. Ook ontbreekt een eenvoudige manier om ferroptose rechtstreeks in een levend lichaam te meten; onderzoekers moeten vaak terugvallen op indirecte signalen in bloed of weefsel.

De tegenvallende FAIRPARK-II-studie (2022) naar ijzerchelatie bij Parkinson laat zien dat een aannemelijke theorie niet automatisch een werkend medicijn oplevert: het wegvangen van overtollig ijzer hielp de patiënten niet, en leek de symptomen zelfs licht te verergeren. Dat betekent niet dat de ferroptose-hypothese bij Parkinson onjuist is, maar wel dat de weg van idee naar behandeling nog vol voetangels zit.

Wie werken eraan?

Het onderzoek naar ferroptose is sterk verbonden met een beperkt aantal pioniers. Brent Stockwell en Scott J. Dixon, de onderzoekers die de term in 2012 introduceerden, leiden nog steeds vooraanstaande labs: Stockwell aan Columbia University (Verenigde Staten) en Dixon inmiddels aan Stanford University.

De ontdekking van de tweede verdedigingslinie, de FSP1/CoQ10-route, kwam in 2019 grotendeels uit het lab van Marcus Conrad bij het Helmholtz Zentrum München (Duitsland), in combinatie met onderzoek elders. De chemie van de vetoxidatie zelf wordt onder meer bestudeerd door Valerian Kagan aan de University of Pittsburgh, en de rol van ferroptose bij kanker wordt onder meer onderzocht door Xuejun Jiang aan het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York.

Daarnaast draagt een groot aantal Chinese universiteiten en onderzoeksinstituten bij aan de wetenschappelijke literatuur over ferroptose, vaak gericht op de link met kanker, nierziekten en leverziekten. Klinisch onderzoek naar ijzerchelatie bij Parkinson, zoals de FAIRPARK-studies, wordt geleid door Europese academische centra, waaronder het team van David Devos in Lille, Frankrijk.

Financiering van het fundamentele onderzoek komt voor een belangrijk deel van publieke instanties zoals de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH) en Europese onderzoeksfondsen. Enkele kleinere biotechbedrijven, vaak voortgekomen uit academische labs, proberen ferroptose-opwekkende stoffen door te ontwikkelen tot kankermedicijnen, maar dit bevindt zich nog in een vroeg, experimenteel stadium.

Verder lezen

• Nature — wetenschappelijk tijdschrift dat veel baanbrekend onderzoek naar ferroptose publiceert.
• Cell — het tijdschrift waarin ferroptose in 2012 voor het eerst werd beschreven en benoemd.
• PubMed — doorzoekbare database van de Amerikaanse National Library of Medicine met wetenschappelijke publicaties over ferroptose.
• National Institutes of Health (NIH) — Amerikaanse overheidsinstantie die veel fundamenteel onderzoek naar celdoodmechanismen zoals ferroptose financiert.