Faagtherapie: virussen als bondgenoot tegen resistente bacteriën
Faagtherapie is een behandelmethode waarbij artsen bacteriën bestrijden met virussen die uitsluitend bacteriën aanvallen: bacteriofagen, of kortweg 'fagen'. Deze virussen zijn onschadelijk voor menselijke cellen, maar zijn dodelijk precies voor de bacteriesoort waarop ze zijn gespecialiseerd. Het idee is dat je een infectie bestrijdt met een natuurlijke vijand van de ziekteverwekker, in plaats van met een breed werkend antibioticum.
Een handige vergelijking: een antibioticum werkt vaak als een grofmazig sleepnet dat veel verschillende bacteriën tegelijk raakt, inclusief de nuttige bacteriën in je darmen. Een bacteriofaag werkt meer als een sleutel die maar op één slot past: hij herkent en doodt vaak slechts één bacteriestam en laat de rest van je microbioom ongestoord. Dat maakt fagen interessant voor infecties waarbij antibiotica niet meer werken, omdat de bacterie daar resistent voor is geworden.
Wat is het precies?
Bacteriofagen zijn de meest voorkomende biologische entiteiten op aarde: ze zitten overal, van rioolwater en zeewater tot bodem en het menselijk lichaam. Ze bestaan al miljarden jaren en jagen van nature al die tijd al op bacteriën, ver voordat mensen wisten dat bacteriën bestonden.
Sommige fagen sluipen een bacterie binnen en blijven daar rustig 'slapen' zonder schade aan te richten (de lysogene cyclus). Voor therapie zijn alleen de andere soort interessant: lytische fagen. Die dringen een bacterie binnen, gebruiken de bacteriecel als fabriek om zichzelf honderden keren te kopiëren, en laten de bacterie vervolgens openbarsten (lyseren) om nieuwe fagen vrij te laten. Dat proces herhaalt zich tot de bacteriepopulatie is ingestort.
In de praktijk verloopt een behandeling in stappen. Eerst wordt van de patiënt een bacteriemonster genomen en wordt uitgezocht welke stam precies de infectie veroorzaakt. Daarna doorzoeken onderzoekers grote 'faagbanken' (verzamelingen van geïsoleerde, gekarakteriseerde fagen) of nieuw materiaal uit de natuur, om een faag te vinden die specifiek deze bacteriestam doodt. Dat wordt getest in het laboratorium, vergelijkbaar met een antibiogram bij antibiotica.
Omdat één faag vaak maar een klein deel van de bacteriën van een soort raakt, wordt meestal een cocktail van meerdere fagen gebruikt, en soms wordt de faag gecombineerd met een antibioticum. Toediening kan via infuus, oraal, als spray, of direct op een wond, afhankelijk van waar de infectie zit. Omdat bacteriën ook tegen fagen resistentie kunnen opbouwen, moet de cocktail soms tijdens de behandeling worden aangepast, iets dat bij een standaardpil niet nodig is.
Een nieuwere ontwikkeling is het genetisch aanpassen van fagen, bijvoorbeeld met CRISPR-technieken, om hun werkingsgebied te vergroten, ze krachtiger te maken, of ongewenste eigenschappen (zoals genen die de bacterie giftiger maken) eruit te knippen.
Wat wil men ermee bereiken?
De directe drijfveer is de wereldwijde toename van antibioticaresistentie. Steeds meer bacteriestammen zijn ongevoelig geworden voor de antibiotica die we hebben, terwijl er al decennia weinig nieuwe klassen antibiotica op de markt komen, omdat de ontwikkeling ervan voor farmaceutische bedrijven financieel weinig aantrekkelijk is. Gezondheidsorganisaties zoals de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) noemen antimicrobiële resistentie een van de grootste gezondheidsdreigingen van deze tijd; schattingen in de vakliteratuur spreken van meer dan een miljoen sterfgevallen per jaar wereldwijd die direct aan resistente infecties worden toegeschreven.
Faagtherapie wordt niet gezien als vervanger van antibiotica, maar als extra gereedschap voor de gevallen waarin niets anders meer werkt: zogeheten 'laatste redmiddel'-behandelingen. Onderzoekers hopen ook op nevenvoordelen: omdat fagen zo specifiek zijn, blijft het microbioom (de bacteriën die je lichaam nodig heeft) grotendeels intact, wat bij zwaar antibioticagebruik vaak wel beschadigd raakt. Daarnaast lijkt het erop dat bacteriën die resistent worden tegen een faag, daardoor soms weer gevoeliger worden voor bepaalde antibiotica, wat nieuwe combinatiestrategieën oplevert.
Ook chronische infecties waarbij bacteriën zich verschuilen in een beschermende slijmlaag (een 'biofilm'), zoals op implantaten, kunstheupen of in de longen van mensen met taaislijmziekte, zijn een belangrijk doelwit. Antibiotica dringen die biofilms vaak slecht binnen, terwijl sommige fagen daar juist wel doorheen kunnen breken.
Voorbeelden uit de praktijk
De bekendste casus in de Verenigde Staten is die van Tom Patterson, een hoogleraar die in 2016 tijdens een reis in Egypte een levensbedreigende infectie opliep met de multiresistente bacterie Acinetobacter baumannii. Aan de University of California San Diego zetten epidemioloog Steffanie Strathdee (zijn echtgenote) en infectiologe Robert 'Chip' Schooley een experimentele faagcocktail in, samengesteld met hulp van onder meer Amerikaanse laboratoria en de marine. Patterson overleefde; het verhaal werd later beschreven in het boek 'The Perfect Predator'.
In het Verenigd Koninkrijk werd in 2019 de destijds vijftienjarige Isabelle Carnell behandeld in het Great Ormond Street Hospital in Londen. Na een longtransplantatie vanwege taaislijmziekte kreeg ze een verspreide infectie met Mycobacterium abscessus, een lastig te behandelen bacterie. Onderzoekers van de Universiteit van Pittsburgh, onder leiding van Graham Hatfull, stelden een op maat gemaakte, genetisch aangepaste faagcocktail samen. De casus werd gepubliceerd in het tijdschrift Nature Medicine en gold als een van de eerste toepassingen van doelbewust gemodificeerde fagen bij een patiënt.
In Europa liep tussen ongeveer 2015 en 2017 de EU-gefinancierde studie PhagoBurn, waarin een faagcocktail werd getest tegen Pseudomonas aeruginosa-infecties bij brandwondpatiënten in Frankrijk, België en Zwitserland. De resultaten, gepubliceerd in The Lancet Infectious Diseases, waren gemengd: de faagbehandeling bleek in deze opzet niet duidelijk beter dan de standaardzorg, mede door problemen met de stabiliteit van de faagpreparaten. De studie liet vooral zien hoeveel praktische en regelgevende hobbels er nog te overwinnen zijn.
Het langst lopende voorbeeld staat in Georgië: het Eliava Instituut in Tbilisi, opgericht in 1923, past al bijna een eeuw ononderbroken faagtherapie toe in de kliniek en trekt daarvoor ook patiënten uit het buitenland aan. In België heeft het Militair Hospitaal Koningin Astrid in Brussel een 'magistraal' faagprogramma, waarbij een apotheker de faagpreparaten op maat bereidt; dit ziekenhuis heeft faagtherapie onder meer ingezet bij ernstige wondinfecties bij brandwondpatiënten.
Hoe ver is de techniek?
Faagtherapie bevindt zich in het Westen nog grotendeels in een experimentele fase. Voor zover bekend heeft geen enkel faagproduct tot nu toe een volledige marktvergunning gekregen van de Amerikaanse toezichthouder FDA of het Europese EMA als regulier, standaard voorgeschreven geneesmiddel. De meeste toepassingen bij patiënten lopen via uitzonderingsroutes: 'compassionate use' of 'expanded access' voor individuele, uitzichtloze gevallen, magistrale bereiding door ziekenhuisapotheken, of deelname aan een klinische studie.
Er lopen wel meerdere fase 1- en fase 2-onderzoeken, onder meer naar faagtherapie bij urineweginfecties, geïnfecteerde prothesen, diabetische voetwonden en longinfecties bij mensen met taaislijmziekte. Bedrijven die met CRISPR-gereedschap fagen krachtiger maken, testen hun producten in vergelijkbare, kleinschalige trials.
De belangrijkste obstakels zijn niet zozeer biologisch, maar regelgevend en organisatorisch. Het huidige geneesmiddelenbeleid is ontworpen voor één vaste, chemisch stabiele molecuulformule, terwijl een faagcocktail een levend, veranderlijk mengsel is dat soms per patiënt moet worden aangepast. Dat past slecht in bestaande goedkeuringsprocedures. Daarnaast is het financieel lastig: natuurlijke fagen zijn moeilijk te patenteren, wat investeerders afschrikt, en er is behoefte aan grote, goed opgezette gerandomiseerde studies die overtuigend bewijs leveren, iets waar het door de kleinschaligheid van de meeste projecten nog aan ontbreekt.
Wie werken eraan?
Georgië heeft met het Eliava Instituut in Tbilisi de langste institutionele traditie op dit gebied. In Frankrijk zijn onder meer het Institut Pasteur en de partners van de PhagoBurn-studie actief geweest, en in België het Militair Hospitaal Koningin Astrid samen met het federale gezondheidsinstituut Sciensano, dat mede het regelgevend kader voor magistrale faagbereidingen heeft helpen opzetten.
In de Verenigde Staten combineert het Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) aan de University of California San Diego onderzoek met patiëntenzorg, en werkt de University of Pittsburgh, met onder anderen Graham Hatfull, aan gepersonaliseerde en genetisch aangepaste fagen, vooral voor mycobacteriële infecties. Op het bedrijvenvlak zijn onder meer Adaptive Phage Therapeutics, Armata Pharmaceuticals, Locus Biosciences (dat met CRISPR-Cas3-technologie versterkte fagen ontwikkelt voor onder meer urineweginfecties) en het Israëlische BiomX actief; Intralytix richt zich vooral op faagproducten voor voedselveiligheid, met enkele therapeutische toepassingen in ontwikkeling.
Op beleidsniveau volgen de WHO en de Europese Unie de ontwikkelingen op de voet, vooral vanuit de bredere strijd tegen antimicrobiële resistentie, en financieren zij onderzoeksprojecten en regelgevende verkenningen om faagtherapie makkelijker en veiliger inzetbaar te maken.