Epitoop: het herkenningspunt waarmee het immuunsysteem indringers spot
Stel je een inbreker voor die een huis binnendringt, en een beveiligingscamera die niet het hele lichaam van de inbreker hoeft te herkennen om alarm te slaan. Genoeg is al een klein, specifiek kenmerk: een tatoeage op de pols, of de vorm van een oorbel. Zo'n herkenbaar detail is precies wat een epitoop is voor ons immuunsysteem. Het is niet het hele virus of de hele bacterie die wordt herkend, maar een klein, specifiek stukje ervan.
Een epitoop is het exacte plekje op een lichaamsvreemde stof, bijvoorbeeld op de buitenkant van een virus, waar een antilichaam of een afweercel zich aan vastklikt. Dat plekje is meestal maar een paar moleculen groot: een handjevol aminozuren (de bouwstenen van eiwitten) op het oppervlak van een groter eiwit. Het hele virusdeeltje is voor het immuunsysteem te groot en te complex om in één keer te herkennen, dus richt de afweer zich op zulke kleine, karakteristieke herkenningspunten. Juist omdat epitopen zo klein en specifiek zijn, spelen ze een sleutelrol in vaccins, antilichaammedicijnen en diagnostische testen.
Wat is het precies?
Om een epitoop te begrijpen, moet je eerst weten wat een antigeen is. Een antigeen is elke stof die door het immuunsysteem als lichaamsvreemd wordt herkend en een afweerreactie kan opwekken, zoals een eiwit op het oppervlak van een virus, bacterie of tumorcel. Zo'n antigeen is vaak een groot, complex molecuul. Het immuunsysteem bindt zich echter nooit aan het hele antigeen tegelijk, maar altijd aan een klein deelgebied ervan. Dat deelgebied is de epitoop, ook wel antigene determinant genoemd.
Er bestaan twee hoofdtypen epitopen, afhankelijk van hoe ze zijn opgebouwd. Een lineaire epitoop bestaat uit een aaneengesloten reeks aminozuren in de eiwitketen, zoals een woord van opeenvolgende letters. Een conformationele epitoop bestaat daarentegen uit aminozuren die in de eiwitketen ver uit elkaar liggen, maar die doordat het eiwit zich opvouwt tot een driedimensionale vorm toch dicht bij elkaar terechtkomen en samen een herkenbaar oppervlak vormen. Conformationele epitopen zijn lastiger te bestuderen en na te bootsen, omdat ze afhankelijk zijn van de precieze 3D-vouwing van het eiwit; als dat eiwit ontvouwt of anders wordt gemaakt, verdwijnt de epitoop.
Daarnaast maakt de immunologie onderscheid tussen twee soorten afweercellen die epitopen herkennen. B-celepitopen zijn de plekjes die worden herkend door antilichamen, de Y-vormige eiwitten die B-cellen (een type witte bloedcel) produceren om zich rechtstreeks aan het oppervlak van een indringer te binden. T-celepitopen werken anders: die worden niet direct herkend op het oppervlak van de indringer, maar pas nadat een lichaamseigen cel het antigeen heeft afgebroken in kleine stukjes en die stukjes op zijn eigen celoppervlak heeft gepresenteerd, vastgeklikt aan een speciaal presentatiemolecuul dat MHC heet (major histocompatibility complex). T-cellen patrouilleren langs die gepresenteerde stukjes en slaan alarm zodra ze een lichaamsvreemd fragment herkennen. Dit proces heet antigeenpresentatie en is essentieel voor hoe het lichaam geïnfecteerde cellen of kankercellen opspoort.
Wat wil men ermee bereiken?
Kennis van epitopen is de basis voor een groot deel van de moderne immunologie en biotechnologie. Het belangrijkste doel is gerichter en veiliger vaccinontwerp. In plaats van een heel verzwakt of gedood virus in een vaccin te stoppen, kunnen onderzoekers er ook voor kiezen om alleen de epitopen te gebruiken die de sterkste en meest bruikbare afweerreactie oproepen. Dat kan vaccins veiliger maken, omdat er geen overbodige of mogelijk schadelijke onderdelen van de ziekteverwekker in zitten, en het kan helpen bij het ontwerpen van vaccins tegen ziekteverwekkers die snel muteren, door juist de epitopen te kiezen die het meest stabiel blijven.
Een tweede doel is de ontwikkeling van monoklonale antilichamen: in het laboratorium gemaakte antilichamen die zich precies op één epitoop richten en als medicijn worden toegediend, bijvoorbeeld om een virus te neutraliseren of om kankercellen te markeren voor vernietiging door het eigen immuunsysteem. Ook diagnostische tests, zoals sneltesten die een specifiek eiwit van een ziekteverwekker opsporen, zijn gebaseerd op antilichamen die epitopen herkennen.
Tot slot is er groeiende aandacht voor epitopen in de immunotherapie tegen kanker. Tumorcellen dragen soms afwijkende eiwitten op hun oppervlak, ontstaan door mutaties. De epitopen van die afwijkende eiwitten, neoantigenen genoemd, komen niet voor op gezonde cellen en vormen daardoor een aantrekkelijk doelwit: een vaccin of therapie die het immuunsysteem leert die specifieke neoantigeen-epitopen te herkennen, zou in theorie tumorcellen kunnen aanvallen zonder gezond weefsel te beschadigen.
Voorbeelden uit de praktijk
De mRNA-COVID-19-vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna, die vanaf eind 2020 op grote schaal werden toegediend, zijn een bekend voorbeeld van epitoop-gestuurd ontwerp. De vaccins bevatten de genetische code voor het spike-eiwit van het coronavirus, gekozen omdat dit eiwit rijk is aan epitopen die goed neutraliserende antilichamen opwekken.
Bij de behandeling van COVID-19 werden ook monoklonale antilichaamcocktails ontwikkeld, zoals het middel van Regeneron dat in 2020 een noodtoelating kreeg in de Verenigde Staten. Dit middel combineerde twee antilichamen die elk een ander epitoop op het spike-eiwit herkennen, wat de kans verkleinde dat het virus door mutatie aan beide antilichamen tegelijk kon ontsnappen.
BioNTech werkt daarnaast, deels in samenwerking met academische ziekenhuizen, al jaren aan individuele kankervaccins op basis van neoantigenen: voor elke patiënt wordt de tumor genetisch geanalyseerd om diens specifieke neoantigeen-epitopen te bepalen, waarna een op maat gemaakt vaccin wordt geproduceerd. Dit soort behandelingen bevindt zich nog grotendeels in klinische onderzoeksfasen.
In het onderzoek naar een hiv-vaccin proberen organisaties als IAVI (International AIDS Vaccine Initiative) al langere tijd via zogeheten epitope mapping, het systematisch in kaart brengen welke epitopen op het hiv-oppervlak door zeldzame, breed neutraliserende antilichamen worden herkend, aanknopingspunten te vinden voor een werkzaam vaccin. Dit is tot dusver niet gelukt in een goedgekeurd vaccin, wat illustreert hoe lastig epitoopgericht ontwerp kan zijn bij een virus dat extreem snel muteert.
Ook bij de zoektocht naar een universeel griepvaccin, onder meer bij het Vaccine Research Center van de Amerikaanse gezondheidsinstelling NIH, wordt gezocht naar epitopen op delen van het griepvirus die door de jaren heen weinig veranderen, in de hoop een vaccin te maken dat niet elk jaar opnieuw hoeft te worden aangepast.
Hoe ver is de techniek?
Het opsporen van epitopen gebeurt tegenwoordig steeds vaker met computermodellen in plaats van uitsluitend in het laboratorium. Zogeheten epitoopvoorspellingssoftware, vaak gebaseerd op machine learning, analyseert de aminozuurvolgorde en structuur van een eiwit en voorspelt welke stukjes waarschijnlijk als epitoop zullen fungeren. Dit versnelt vaccin- en medicijnontwikkeling aanzienlijk, zoals te zien was bij de snelle ontwikkeling van COVID-19-vaccins.
Toch zijn er duidelijke beperkingen. Lineaire epitopen zijn relatief goed te voorspellen, maar conformationele epitopen, die afhankelijk zijn van de complexe 3D-vouwing van een eiwit, blijven lastig om met zekerheid te bepalen. Voorspellingsmodellen geven vaak alleen een waarschijnlijkheid, geen garantie, en moeten uiteindelijk altijd experimenteel worden bevestigd in het laboratorium. Vooruitgang in eiwitstructuurvoorspelling, zoals met AI-systemen die de 3D-vorm van eiwitten berekenen, helpt hierbij, maar heeft het probleem niet volledig opgelost.
Bij individuele kankervaccins op basis van neoantigeen-epitopen is de techniek nog volop in ontwikkeling: klinische studies laten bemoedigende signalen zien, maar grootschalig bewijs dat deze aanpak overlevingskansen bij een brede groep patiënten verbetert, ontbreekt vooralsnog goeddeels. Bij snel muterende virussen zoals hiv blijft het vinden van stabiele, bruikbare epitopen een van de grootste openstaande obstakels in het vaccinonderzoek.
Wie werken eraan?
Op het gebied van vaccins en antilichaamtherapieën zijn bedrijven als BioNTech (Duitsland), Moderna (Verenigde Staten) en Regeneron (Verenigde Staten) toonaangevend. In de Verenigde Staten speelt de overheidsinstelling NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, onderdeel van de NIH) een centrale rol in fundamenteel onderzoek naar epitopen en vaccinontwerp, onder meer via het Vaccine Research Center.
Een belangrijke wetenschappelijke infrastructuur is de Immune Epitope Database (IEDB), beheerd door het La Jolla Institute for Immunology in de Verenigde Staten, met financiering van NIAID. Deze publiek toegankelijke database verzamelt wereldwijd experimenteel bevestigde epitoopgegevens en wordt door onderzoekers overal gebruikt als referentiebron.
Op het gebied van hiv-onderzoek is IAVI een belangrijke internationale non-profitorganisatie, met partners in onder meer Europa, Afrika en de Verenigde Staten. Daarnaast dragen talloze universitaire onderzoeksgroepen wereldwijd, van de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk tot Nederland en andere Europese landen, bij aan het in kaart brengen van epitopen voor uiteenlopende ziekteverwekkers en kankersoorten.