Eiwitcorona: de onzichtbare eiwitlaag die bepaalt wat nanodeeltjes in je lichaam doen
Stel je een piepklein balletje voor, duizend keer kleiner dan de doorsnede van een haar, dat via een injectie in je bloedbaan terechtkomt. Zodra dat balletje het bloed raakt, gebeurt er iets onverwachts: binnen enkele seconden plakken er honderden verschillende eiwitten uit het bloed tegen het oppervlak aan, als confetti die aan een met lijm bestreken bal blijft kleven. Deze eiwitlaag heet de eiwitcorona (in het Engels: protein corona), en ondanks de naam heeft het niets te maken met het coronavirus. "Corona" betekent hier gewoon "krans" of "kroon", net als de zonnecorona die je bij een zonsverduistering ziet.
Het bijzondere is dat dit balletje, ook wel nanodeeltje genoemd, vanaf dat moment door de rest van het lichaam niet meer wordt herkend als het materiaal waar het oorspronkelijk van gemaakt is, maar als de eiwitlaag eromheen. Cellen, het afweersysteem en organen reageren op de eiwitcorona, niet op het naakte nanodeeltje. Dat is cruciaal voor iedereen die nanodeeltjes wil gebruiken in medicijnen, vaccins of scans: je kunt een deeltje nog zo precies ontwerpen om bijvoorbeeld een tumorcel te herkennen, als de eiwitcorona die herkenningsmolecuul aan het zicht onttrekt, werkt de truc niet meer.
Wat is het precies?
Nanodeeltjes zijn kunstmatig gemaakte deeltjes met een afmeting tussen ongeveer 1 en 100 nanometer (een nanometer is een miljardste meter). Ze worden onder meer gebruikt om medicijnen te vervoeren, als contrastmiddel bij scans, of, meest bekend geworden bij het grote publiek, als verpakking voor het mRNA in coronavaccins van onder meer Pfizer-BioNTech en Moderna.
Zodra zo'n deeltje in een lichaamsvloeistof terechtkomt, zoals bloedplasma, hersenvocht of speeksel, gebeurt de vorming van de eiwitcorona in twee fasen. Eerst ontstaat binnen milliseconden tot seconden een losse, snel wisselende laag: de zachte corona. Hierin binden vooral eiwitten die in grote hoeveelheden aanwezig zijn, ook al hechten ze niet sterk. Na verloop van minuten tot uren worden deze eiwitten geleidelijk verdrongen door eiwitten die minder talrijk zijn, maar juist sterker binden. Dit verdringingsproces lijkt op het zogeheten Vroman-effect, een fenomeen dat al in de jaren zestig werd beschreven bij bloedcontact met kunststof oppervlakken, lang voordat er van nanotechnologie sprake was. Het resultaat van dit langzame proces is de harde corona: een stabielere, moeilijker te verwijderen eiwitlaag die overblijft als je het deeltje zou wassen of isoleren.
Welke eiwitten precies aan een nanodeeltje blijven plakken, hangt af van een hele reeks factoren: het materiaal van het deeltje (bijvoorbeeld lipide, metaal of polymeer), de grootte, de vorm, de elektrische lading van het oppervlak, en eventuele coatings. Een veelgebruikte coating, polyethyleenglycol (PEG), vermindert de eiwitbinding aanzienlijk maar voorkomt die niet volledig. Ook de samenstelling van de vloeistof zelf, de blootstellingsduur en of er sprake is van stromend bloed of een stilstaande vloeistof in een reageerbuis spelen mee. Onderzoekers brengen de corona in kaart met technieken als massaspectrometrie (om te bepalen welke eiwitten en in welke hoeveelheid aanwezig zijn), centrifugatie en lichtverstrooiingsmetingen.
Wat wil men ermee bereiken?
Het onderzoek naar eiwitcorona's is ontstaan uit een praktisch probleem: nanomedicijnen die in het laboratorium perfect werkten, gedroegen zich in het lichaam vaak onvoorspelbaar. Een deel van de verklaring bleek de eiwitcorona te zijn, die het gedrag van het deeltje ingrijpend verandert. Onderzoekers willen dit om drie hoofdredenen beter begrijpen en uiteindelijk sturen.
Ten eerste willen ze medicijnafgifte verbeteren. Sommige eiwitten in de corona, met name onderdelen van het complementsysteem (een deel van het aangeboren afweersysteem) en antilichamen, markeren een nanodeeltje als lichaamsvreemd. Dit heet opsonisatie en zorgt ervoor dat afweercellen het deeltje snel opruimen voordat het zijn werk heeft kunnen doen. Door de corona te begrijpen, hopen wetenschappers deeltjes te ontwerpen die langer in het bloed circuleren en beter op hun bestemming aankomen.
Ten tweede speelt veiligheid een rol. Een onvoorspelbare eiwitcorona kan nanodeeltjes laten klonteren, ontstekingsreacties uitlokken of tot onverwachte bijwerkingen leiden, iets wat ook bij de introductie van sommige mRNA-vaccins onderwerp van onderzoek is geweest.
Ten derde, en dat is misschien wel de meest verrassende toepassing, willen sommige onderzoekers de eiwitcorona juist actief benutten in plaats van vermijden. Omdat de samenstelling van de corona een soort chemische vingerafdruk vormt van de vloeistof waarin het deeltje heeft gezweefd, kan een set van verschillend samengestelde nanodeeltjes worden gebruikt om de duizenden eiwitten in bloedplasma in kaart te brengen, iets wat met traditionele methoden lastig is omdat de concentraties van die eiwitten enorm uiteenlopen. Dit opent deuren naar goedkopere en diepere bloedanalyses voor vroege ziekteopsporing.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal concrete voorbeelden laat zien hoe eiwitcorona-onderzoek zich in de praktijk vertaalt.
- mRNA-coronavaccins (vanaf 2020): de lipide-nanodeeltjes waarin het mRNA van de Pfizer-BioNTech- en Moderna-vaccins is verpakt, nemen na injectie een eiwitcorona op, waaronder apolipoproteïne E. Deze binding beïnvloedt waarheen de deeltjes in het lichaam worden getransporteerd, onder meer naar de lever, en is sindsdien uitgebreid bestudeerd om de werking en bijwerkingen van dit type vaccin beter te begrijpen.
- Onderzoek van Kenneth Dawson en collega's, University College Dublin (vanaf circa 2007): aan het Centre for BioNano Interactions legden deze onderzoekers de basis voor het onderscheid tussen harde en zachte corona en lieten systematisch zien hoe corona's het gedrag van nanodeeltjes in cellen veranderen.
- Hersenmedicijnen via poloxameer-coating (onderzoek van Jörg Kreuter, jaren negentig en later): nanodeeltjes gecoat met de stof poloxameer 188 trekken specifiek apolipoproteïne E aan uit het bloed. Deze eiwitcorona laat de deeltjes vervolgens de bloed-hersenbarrière passeren via een receptor die normaal cholesterol-dragende deeltjes doorlaat, een strategie om medicijnen alsnog de hersenen in te smokkelen.
- Diepe bloedeiwit-analyse met nanodeeltjespanels: het Amerikaanse bedrijf Seer, Inc. ontwikkelde een platform (Proteograph) waarbij een reeks nanodeeltjes met verschillende oppervlakte-eigenschappen elk een eigen eiwitcorona vormen in bloedplasma. Door al die corona's samen te analyseren, kunnen onderzoekers veel meer eiwitten tegelijk in kaart brengen dan met klassieke methoden, met toepassingen in onderzoek naar kankerbiomarkers.
- IJzeroxide-nanodeeltjes als MRI-contrastmiddel: stoffen zoals ferumoxytol, oorspronkelijk ontwikkeld als ijzersupplement en inmiddels ook gebruikt als contrastmiddel bij MRI-scans, laten zien hoe de eiwitcorona bepaalt hoe snel afweercellen zulke deeltjes opnemen en hoe lang ze zichtbaar blijven in het lichaam.
Hoe ver is de techniek?
Het fundamentele onderzoek naar eiwitcorona's loopt inmiddels ruim vijftien jaar en de basisprincipes, het onderscheid tussen harde en zachte corona, de rol van opsonisatie, de invloed van deeltjeseigenschappen, worden breed erkend in het vakgebied. Wat nog altijd lastig is, is voorspelbaarheid. De precieze samenstelling van een eiwitcorona verschilt niet alleen per nanodeeltje, maar ook per persoon: leeftijd, ziektebeeld en individuele eiwitspiegels in het bloed spelen allemaal mee. Twee laboratoria die exact hetzelfde nanodeeltje onderzoeken, vinden bovendien niet altijd dezelfde corona-samenstelling terug, wat te maken heeft met verschillen in isolatie- en meettechnieken. Dat maakt het lastig om algemene regels op te stellen.
Er wordt hard gewerkt aan computermodellen, deels met behulp van machine learning, die op basis van de eigenschappen van een nanodeeltje moeten kunnen voorspellen welke corona zal ontstaan. Deze modellen zijn nog verre van volwassen en werken doorgaans goed voor de datasets waarop ze getraind zijn, maar generaliseren slecht naar nieuwe situaties. Voor de ontwikkeling van nieuwe nanomedicijnen geldt daarom nog altijd dat de eiwitcorona vooral achteraf wordt gemeten en gekarakteriseerd, in plaats van vooraf volledig te ontwerpen. De diagnostische toepassing, zoals bij eiwitanalyse-platforms, staat verder in de praktijk en wordt al gebruikt in onderzoekslaboratoria, al is het nog geen routineonderdeel van de gewone medische diagnostiek.
Wie werken eraan?
Het onderzoeksveld is internationaal verspreid. In Europa geldt Ierland, met name University College Dublin, als een van de bakermatten van het vakgebied. Ook onderzoeksgroepen in het Verenigd Koninkrijk en op verschillende Amerikaanse universiteiten, waaronder groepen verbonden aan Harvard-geaffilieerde ziekenhuizen, dragen substantieel bij. In de Verenigde Staten speelt daarnaast het National Cancer Institute een rol via zijn Nanotechnology Characterization Laboratory, dat nieuwe nanomedicijnen, inclusief hun eiwitcorona, karakteriseert voordat ze in klinische studies terechtkomen.
Op regelgevend en veiligheidsgebied lopen er binnen de Europese Unie meerdere door Horizon Europe gefinancierde samenwerkingsverbanden die de eiwitcorona meenemen in risicobeoordelingen van nanomaterialen. In Nederland houdt het RIVM zich bezig met de veiligheid van nanomaterialen, wat raakvlakken heeft met dit onderzoeksveld. China heeft de afgelopen jaren een sterk groeiend aantal publicaties op dit terrein voortgebracht, vooral gericht op toepassingen in kankerdiagnostiek en -behandeling. Op het bedrijfsleven-front zijn het vooral gespecialiseerde proteomicsbedrijven, zoals het eerdergenoemde Seer, en fabrikanten van lipide-nanodeeltjes voor mRNA-vaccins en -therapieën die de kennis over eiwitcorona's toepassen in hun productontwikkeling.