Eiwitaggregatie: hoe verkeerd gevouwen eiwitten klonteren en ziektes veroorzaken
Eiwitten zijn de werkpaarden van ons lichaam: ze verteren voedsel, sturen signalen door, bouwen spieren op en ruimen afval op. Om hun werk te doen, moeten ze een heel precieze 3D-vorm aannemen, ongeveer zoals een stuk papier dat pas een werkende kraanvogel wordt als je het op exact de juiste manier vouwt (origami). Eiwitaggregatie is wat er gebeurt als die vouwing misgaat: het eiwit klapt niet in de juiste vorm dicht, blijft plakkerig aan de buitenkant en klontert samen met andere verkeerd gevouwen eiwitten tot grote, onoplosbare klompen.
Die klompen, aggregaten genoemd, zijn niet zomaar rommel. Ze stapelen zich op in cellen en weefsels, verstoren het functioneren van cellen en spelen een hoofdrol bij ziektes zoals Alzheimer en Parkinson. Eiwitaggregatie is daarom een van de belangrijkste onderzoeksgebieden binnen de biomedische wetenschap: begrijpen waarom eiwitten verkeerd vouwen en klonteren, is de sleutel tot het vertragen of misschien ooit genezen van een hele familie van vooralsnog ongeneeslijke hersenziektes.
Wat is het precies?
Een eiwit is een lange keten van bouwstenen, aminozuren genoemd, die zich na aanmaak in de cel automatisch opvouwt tot een specifieke 3D-structuur. Die vouwing gebeurt vaak met hulp van andere eiwitten, chaperonnes genaamd, die als een soort vouwassistent voorkomen dat het eiwit verstrikt raakt of de verkeerde vorm aanneemt.
Soms gaat het toch mis. Door mutaties in het erfelijk materiaal, door celstress, door veroudering of gewoon door toeval krijgt een eiwit niet zijn juiste vorm. Daardoor komen delen van het eiwit aan de oppervlakte die normaal verstopt zitten binnenin, en die delen zijn vaak vet- en waterafstotend (hydrofoob). Zulke blootgestelde stukjes plakken makkelijk aan vergelijkbare stukjes van andere verkeerd gevouwen eiwitten, ongeveer zoals klitteband dat aan zichzelf blijft plakken.
Zo ontstaan eerst kleine klontjes, oligomeren genoemd, die vervolgens kunnen uitgroeien tot lange, draadvormige structuren: amyloïde fibrillen. Deze fibrillen hebben een heel regelmatige, herhalende bouwsteenstructuur die onderzoekers een cross-bèta-structuur noemen, en die is met technieken als röntgendiffractie en cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM, waarbij bevroren monsters met een elektronenmicroscoop worden gefotografeerd) tot op het niveau van losse atomen in kaart gebracht.
Een bijzonder verontrustende eigenschap van sommige aggregaten is dat ze zichzelf kunnen voortplanten: een misgevouwen eiwit kan als sjabloon dienen en een goedgevouwen buurman ertoe aanzetten om ook mis te vouwen, waarna die op zijn beurt weer een volgende aanzet. Dit kettingreactie-mechanisme staat centraal bij prionziekten, maar blijkt in mildere vorm ook een rol te spelen bij Alzheimer en Parkinson, waar aggregaten zich stap voor stap door het hersenweefsel lijken te verspreiden.
Gezonde cellen hebben opruimsystemen om verkeerd gevouwen en geklonterde eiwitten af te breken, zoals het ubiquitine-proteasoomsysteem en autofagie (letterlijk "zelf-eten", waarbij de cel afvalstoffen in blaasjes verpakt en afbreekt). Bij veroudering en bij ziekte raken deze opruimsystemen overbelast of minder effectief, waardoor aggregaten zich ophopen.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste doel van onderzoek naar eiwitaggregatie is het beter begrijpen van het mechanisme achter neurodegeneratieve ziektes: aandoeningen waarbij zenuwcellen geleidelijk afsterven. Bij de ziekte van Alzheimer vormen zich klonters van het eiwit amyloïde-bèta buiten zenuwcellen (plaques) en van het eiwit tau binnenin zenuwcellen (kluwens, ook wel tangles genoemd). Bij Parkinson klontert het eiwit alfa-synucleïne samen tot zogeheten Lewy-lichaampjes.
Als je precies weet welk eiwit misvouwt, waar in de hersenen dat gebeurt en hoe het zich verspreidt, kun je gerichter medicijnen ontwikkelen: stoffen die de vorming van aggregaten remmen, bestaande klonters helpen opruimen, of de aanmaak van het probleemeiwit al bij de bron verminderen.
Een tweede doel is vroege diagnose. Aggregaten beginnen zich vaak jaren tot zelfs decennia voordat iemand symptomen krijgt op te hopen. Als je die vroege ophoping kunt meten, bijvoorbeeld met een hersenscan of een bloedtest, kun je mensen mogelijk behandelen voordat er onherstelbare schade is ontstaan.
Buiten de geneeskunde speelt eiwitaggregatie ook een rol in de farmaceutische industrie zelf. Veel moderne medicijnen zijn zelf eiwitten, zoals antilichamen. Die kunnen tijdens productie, transport of opslag ook gaan aggregeren, waardoor ze minder werkzaam worden of ongewenste immuunreacties opwekken. Fabrikanten investeren daarom in onderzoek om aggregatie van hun eigen medicijnen te voorkomen, een heel andere maar verwante toepassing van dezelfde basiswetenschap.
Voorbeelden uit de praktijk
Lecanemab (Leqembi), ontwikkeld door de Japanse farmaceut Eisai samen met het Amerikaanse Biogen, is een monoklonaal antilichaam dat specifiek klontervormen van amyloïde-bèta herkent en helpt opruimen. Het middel kreeg in 2023 goedkeuring van de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA voor de behandeling van vroege Alzheimer.
Donanemab (Kisunla) van het Amerikaanse Eli Lilly werkt volgens een vergelijkbaar principe en richt zich op reeds gevormde amyloïde-plaques. Het middel volgde in 2024 met een eigen FDA-goedkeuring.
Op het gebied van fundamenteel onderzoek publiceerden Sjors Scheres en Michel Goedert van het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge in 2017 de eerste atomaire structuur van tau-filamenten uit het hersenweefsel van een Alzheimerpatiënt, met behulp van cryo-EM. Dat werk maakte voor het eerst zichtbaar hoe tau-aggregaten er in menselijk weefsel daadwerkelijk uitzien, en heeft sindsdien tot een hele reeks vervolgstudies naar verschillende tau-vormen bij verschillende ziektes geleid.
AlphaFold, het kunstmatige-intelligentiesysteem van Google DeepMind, veroorzaakte vanaf 2020-2021 een doorbraak door de gevouwen vorm van eiwitten razendsnel te voorspellen op basis van hun aminozuurvolgorde. Dat is strikt genomen iets anders dan aggregatie voorspellen, maar de technologie levert bouwstenen (nauwkeurige 3D-modellen van eiwitten en hun varianten) die onderzoekers gebruiken om te begrijpen welke mutaties de kans op misvouwing vergroten.
Ook in Nederland wordt aan het onderwerp gewerkt: onderzoeksgroepen bij Amsterdam UMC en Radboudumc bestuderen amyloïde- en tau-opstapeling bij Alzheimerpatiënten onder meer met PET-scans, en het Nederlands Herseninstituut in Amsterdam beheert een hersenbank waarvan weefsel wordt gebruikt om aggregaten in verschillende ziektestadia te bestuderen.
Hoe ver is de techniek?
Het onderzoeksveld staat op een spannend maar onzeker punt. Aan de ene kant is er, na decennia van tegenvallende medicijnstudies, voor het eerst een klasse van geneesmiddelen die aantoonbaar amyloïde-aggregaten uit de hersenen verwijdert en de ziekteprogressie meetbaar vertraagt. Aan de andere kant is dat effect in de praktijk bescheiden: in de grote studies vertraagden lecanemab en donanemab de achteruitgang met naar schatting enkele maanden over anderhalf tot twee jaar, niet met jaren.
Deze middelen hebben bovendien een serieuze bijwerking die met de medische term ARIA wordt aangeduid (amyloid-related imaging abnormalities): zwelling of kleine bloedingen in de hersenen, zichtbaar op MRI-scans, die bij een deel van de patiënten optreedt en bij een klein aantal ernstig kan zijn. Patiënten worden daarom met regelmatige hersenscans gevolgd.
De wetenschappelijke basis onder dit alles, de zogeheten amyloïdehypothese (het idee dat amyloïde-ophoping de primaire oorzaak van Alzheimer is), staat ook al jaren ter discussie. In 2022 onthulde wetenschapsjournalist Charles Piller in het tijdschrift Science dat afbeeldingen in een invloedrijke studie uit 2006 over een specifieke amyloïdevariant mogelijk gemanipuleerd waren. Die onthulling zette geen streep door de hele amyloïdehypothese, waarvoor los daarvan nog altijd veel ondersteunend bewijs bestaat, maar bracht wel aan het licht hoe kwetsbaar een deel van het bewijsmateriaal in het veld kan zijn en voedde de discussie of amyloïde oorzaak, gevolg, of slechts één stukje van een complexere puzzel is.
Op het gebied van diagnostiek gaat het sneller vooruit: bloedtests die een specifieke, gemodificeerde vorm van tau meten (p-tau217) laten sinds ongeveer 2020 steeds betrouwbaardere resultaten zien en kunnen op termijn de dure PET-scan of de belastende ruggenprik gedeeltelijk vervangen. Voor prionziekten, het meest extreme voorbeeld van zelf-voortplantende aggregatie, bestaat nog altijd geen behandeling; ze blijven zeldzaam maar dienen als belangrijk modelsysteem om het aggregatieproces zelf te begrijpen.
Wie werken eraan?
Op de farmaceutische kant zijn Eisai en Biogen (lecanemab) en Eli Lilly (donanemab) de meest zichtbare spelers, naast bedrijven als Roche en het Zwitserse AC Immune, dat zich specifiek toelegt op eiwitmisvouwing bij neurodegeneratieve ziektes.
Op fundamenteel-wetenschappelijk gebied is het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge (Verenigd Koninkrijk) toonaangevend in de structurele opheldering van aggregaten via cryo-EM. Google DeepMind (onderdeel van Google/Alphabet) drukt met AlphaFold een steeds grotere stempel op het bredere onderzoeksveld rond eiwitstructuur.
In Nederland zijn onder meer Amsterdam UMC, Radboudumc en het Nederlands Herseninstituut actief betrokken bij onderzoek naar Alzheimer- en Parkinson-gerelateerde aggregatie, vaak met steun van financiers als ZonMw en de Europese Unie. In de Verenigde Staten financiert het National Institute on Aging (onderdeel van de National Institutes of Health, NIH) een groot deel van het fundamentele onderzoek, en organisaties als de Alzheimer's Association spelen een belangrijke rol in het bijeenbrengen van onderzoekers en het financieren van klinische studies wereldwijd.