Drugtarget: het moleculaire aangrijpingspunt achter elk medicijn
Een drugtarget is het punt in het lichaam waar een medicijn precies aangrijpt: meestal een eiwit, dat door het geneesmiddel wordt geblokkeerd, geactiveerd of anderszins beïnvloed. Denk aan een slot met een sleutel: het slot is het target, de sleutel is het medicijn. Alleen als de sleutel goed in het slot past, gebeurt er iets — de deur gaat open of juist op slot.
Een bekend voorbeeld: bij hoge bloeddruk wordt vaak een enzym geremd dat 'ACE' heet (angiotensin-converting enzyme). Dat enzym zorgt normaal voor een stofje dat bloedvaten vernauwt. Een ACE-remmer blokkeert dit enzym, waardoor bloedvaten verwijden en de bloeddruk daalt. ACE is in dit geval het drugtarget: niet de ziekte zelf, maar het specifieke moleculaire onderdeel waarmee de ziekte kan worden beïnvloed.
Wat is het precies?
Een target kan verschillende soorten moleculen zijn. Meestal zijn het eiwitten: enzymen (die chemische reacties in de cel versnellen), receptoren (die signalen van buiten de cel doorgeven, zoals hormonen), ionkanalen (poortjes in het celmembraan die elektrische signalen regelen) of transporters (die stoffen de cel in of uit pompen). Soms is het target ook geen eiwit maar een stuk erfelijk materiaal, zoals RNA — dat is bijvoorbeeld het geval bij sommige moderne kankermedicijnen.
Voordat een target bruikbaar is voor geneesmiddelontwikkeling, moet het eerst worden geïdentificeerd: onderzoekers tonen aan dat dit specifieke molecuul een rol speelt bij een ziekte. Daarna volgt validatie: bewijs dat het beïnvloeden van dit molecuul daadwerkelijk het ziekteproces verandert, bijvoorbeeld door het gen in cellen of proefdieren uit te schakelen en te kijken wat er gebeurt.
Belangrijk is het onderscheid tussen het target en het medicijn zelf. Het target is het probleem in het lichaam; het medicijn is de oplossing die daarop is afgestemd. Bij het ontwerpen van een medicijn spelen begrippen als affiniteit (hoe stevig een molecuul aan het target bindt) en selectiviteit (of het molecuul ook per ongeluk aan andere, ongewenste eiwitten bindt en dus bijwerkingen veroorzaakt) een grote rol.
Niet elk target is even geschikt om te beïnvloeden met een molecuul. Dit heet druggability: sommige eiwitten hebben een duidelijke 'zak' of holte waar een molecuul precies in past, andere hebben een gladde oppervlakte zonder aangrijpingspunt en zijn daardoor lastig of zelfs onmogelijk te blokkeren met de huidige technieken.
Om te weten hoe een target eruitziet, gebruiken onderzoekers structurele biologie: technieken als röntgenkristallografie en cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) maken de driedimensionale vorm van een eiwit zichtbaar tot op het niveau van individuele atomen. Sinds 2020 speelt ook kunstmatige intelligentie een grote rol: het AI-model AlphaFold, ontwikkeld door DeepMind, kan de vouwing van een eiwit voorspellen op basis van alleen de genetische code, zonder dat een tijdrovend laboratoriumexperiment nodig is.
Wat wil men ermee bereiken?
Het identificeren van de juiste target is vaak de belangrijkste stap in geneesmiddelontwikkeling. Een verkeerd gekozen target leidt tot een medicijn dat in het laboratorium veelbelovend lijkt, maar in de praktijk niet werkt of te veel bijwerkingen geeft. Goede targetkeuze moet dus voorkomen dat jarenlang onderzoek en honderden miljoenen euro's verloren gaan aan een doodlopend spoor.
Een tweede doel is precisiegeneeskunde: door targets te vinden die specifiek zijn voor een bepaald ziektetype of zelfs voor een individuele patiënt, kunnen medicijnen gerichter en met minder bijwerkingen worden ingezet. Dit zie je bijvoorbeeld bij kankerbehandelingen die alleen werken bij patiënten van wie de tumor een specifieke genetische mutatie heeft.
Daarnaast biedt kennis van targets de mogelijkheid tot drug repurposing: een bestaand, al goedgekeurd medicijn blijkt soms ook te werken tegen een andere ziekte, omdat hetzelfde target daar ook een rol speelt. Dat scheelt jaren ontwikkeltijd, omdat de veiligheid van het middel al bekend is.
Voorbeelden uit de praktijk
HER2 is een eiwit dat bij sommige vormen van borstkanker in veel te grote hoeveelheden op kankercellen voorkomt en de groei ervan aanjaagt. Het medicijn trastuzumab (merknaam Herceptin), goedgekeurd in 1998, bindt specifiek aan dit eiwit en remt de kankergroei.
Bij taaislijmziekte (cystic fibrosis) is het CFTR-eiwit defect, waardoor slijm in longen en andere organen te dik wordt. Het combinatiemedicijn Trikafta, goedgekeurd in 2019, richt zich direct op het herstellen van de werking van dit eiwit en heeft de levensverwachting van veel patiënten flink verbeterd.
In de immuuntherapie tegen kanker spelen de eiwitten PD-1 en PD-L1 een sleutelrol: ze remmen normaal het afweersysteem af, maar kankercellen misbruiken dit om aan het immuunsysteem te ontsnappen. Pembrolizumab (Keytruda), goedgekeurd in 2014, blokkeert deze rem, waardoor het eigen afweersysteem de tumor weer kan aanvallen.
Het spike-eiwit op het oppervlak van het coronavirus SARS-CoV-2 was het target voor vrijwel alle COVID-19-vaccins die in 2020 werden ontwikkeld: ze trainen het immuunsysteem om dit specifieke eiwit te herkennen en aan te vallen.
Het eiwit KRAS gold decennialang als een van de bekendste 'ondrugbare' targets in de oncologie, omdat het geen geschikte bindingszak leek te hebben. Pas in 2021 werd sotorasib (Lumakras) goedgekeurd, het eerste medicijn dat een specifieke, veelvoorkomende KRAS-mutatie kan remmen.
Hoe ver is de techniek?
De grootste recente doorbraak in dit veld is AlphaFold2, dat DeepMind in 2020 presenteerde en in 2021 breed beschikbaar maakte. Het model voorspelt eiwitstructuren met een nauwkeurigheid die voorheen alleen met dure en langzame laboratoriumtechnieken haalbaar was. Dit versnelt het zoeken naar bindingszakken op potentiële targets aanzienlijk.
Ook machine learning in bredere zin wordt steeds vaker ingezet om in grote hoeveelheden genetische en klinische data patronen te vinden die op nieuwe targets wijzen. Bedrijven als Insilico Medicine en Recursion Pharmaceuticals gebruiken dergelijke modellen om kandidaat-targets sneller te vinden en te testen.
Toch blijft de praktijk weerbarstig. Ondanks alle technologische vooruitgang faalt naar schatting nog altijd meer dan negentig procent van de medicijnen die de klinische testfase ingaan, vaak juist omdat het target achteraf toch niet de verwachte rol bij de ziekte blijkt te spelen bij mensen. Daarnaast blijven veel eiwitten, waaronder grote delen van bekende ziekteveroorzakende eiwitten, vooralsnog moeilijk of niet te 'drugtargeten' omdat ze geen geschikte bindingsplek hebben. Van het moment dat een target wordt gevalideerd tot een goedgekeurd medicijn op de markt verstrijken doorgaans nog altijd tien tot vijftien jaar.
Wie werken eraan?
Grote farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, Novartis, Roche, AstraZeneca en Merck hebben eigen afdelingen die zich volledig richten op target-identificatie en -validatie, vaak in samenwerking met academische groepen.
Een groeiende groep gespecialiseerde AI-drug-discoverybedrijven combineert biologie met machine learning, waaronder Isomorphic Labs (voortgekomen uit DeepMind), Insilico Medicine, Recursion Pharmaceuticals en Exscientia.
Academische en publieke onderzoeksinstituten spelen een cruciale rol in fundamenteel onderzoek naar ziektemechanismen, zoals het Broad Institute (VS) en het Wellcome Sanger Institute (VK). Publieke databases zoals ChEMBL, beheerd door het European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) in Engeland, verzamelen wereldwijd gegevens over bekende drugtargets en de moleculen die erop inwerken, en zijn vrij toegankelijk voor onderzoekers overal ter wereld.
In Nederland doen universitaire medische centra en instituten zoals het Oncode Institute onderzoek naar nieuwe targets, met name in de oncologie. Toezicht op de uiteindelijke goedkeuring van medicijnen die op deze targets zijn gebaseerd, ligt in Europa bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en in de Verenigde Staten bij de FDA.