Celproliferatie: hoe cellen zich vermenigvuldigen — en waarom dat er zo toe doet
Celproliferatie is het proces waarbij één cel zich deelt in twee dochtercellen, die op hun beurt weer kunnen delen, en zo verder. Het is de motor achter alle groei in de natuur: een bevruchte eicel telt precies één cel, maar een volwassen mens bestaat uit tientallen biljoenen cellen. Al die cellen zijn het resultaat van ontelbare rondes van proliferatie. Vergelijk het met een broodje deeg met gist: één gistcel vermeerdert zich exponentieel tot het deeg gaat rijzen. In je lichaam gebeurt iets vergelijkbaars, maar dan met ingebouwde regels over wanneer, waar en hoe vaak een cel zich mag delen.
Die regels zijn cruciaal. Zonder proliferatie zou een wond nooit dichtgaan en zou je lichaam niet kunnen groeien. Maar als cellen zich delen zonder rem, ontstaat kanker: een tumor is in de kern niets anders dan cellen die het stopsignaal negeren en blijven prolifereren. Daarom is celproliferatie tegelijk een basisproces van het leven en een van de meest onderzochte thema's in de biomedische wetenschap, van kankerbehandeling tot het kweken van weefsel in het lab.
Wat is het precies?
Een cel die zich gaat delen, doorloopt een vaste reeks stappen die samen de celcyclus heten. In de eerste fase, G1 genoemd (G staat voor 'gap', een tussenperiode), groeit de cel en maakt ze eiwitten en bouwstoffen aan. Daarna volgt de S-fase ('synthese'), waarin het volledige DNA van de cel wordt gekopieerd, zodat straks beide dochtercellen een complete set erfelijk materiaal krijgen. Na een tweede tussenfase (G2), waarin de cel controleert of alles klopt, volgt de M-fase: de mitose, oftewel de daadwerkelijke celdeling waarbij één cel in tweeën splitst.
Bij elke overgang tussen deze fasen zitten controlepunten (checkpoints) ingebouwd. Op die punten checkt de cel of het DNA foutloos is gekopieerd en of de omstandigheden gunstig zijn. Eiwitten met namen als cycline en CDK (cyclin-dependent kinase) fungeren daarbij als een soort verkeerslichten: ze geven pas groen licht voor de volgende fase als alles in orde is. Externe signalen spelen ook een rol. Groeifactoren — signaalstoffen die van buiten de cel komen, bijvoorbeeld afgegeven door naburig weefsel — binden aan receptoren op het celoppervlak en zetten daarmee de proliferatiemachine aan of juist uit.
Gaat er iets mis in dit systeem, bijvoorbeeld door een mutatie in een gen dat de celcyclus regelt, dan kan een cel de controlepunten omzeilen. Dat is precies wat er gebeurt bij kanker: bekende voorbeelden zijn mutaties in het gen p53 (vaak een 'tumorsuppressorgen' genoemd, omdat het normaal juist ongecontroleerde deling afremt) of in oncogenen zoals RAS, die deling juist aanjagen.
Wat wil men ermee bereiken?
Onderzoekers en artsen willen celproliferatie om twee tegengestelde redenen beter leren beheersen. Aan de ene kant wil men het afremmen: bij kanker is het doel om de deling van tumorcellen te stoppen zonder gezonde cellen te veel te schaden. Aan de andere kant wil men het juist aanjagen en sturen: bij regeneratieve geneeskunde probeert men cellen buiten het lichaam te laten vermenigvuldigen om er weefsel, huid of therapeutische cellen van te maken.
Een derde, meer industrieel doel is opschaling: voor nieuwe soorten celtherapie moeten miljarden identieke, gezonde cellen worden gekweekt onder gecontroleerde omstandigheden. Dat vraagt om precieze sturing van proliferatie, want te trage groei maakt behandelingen onbetaalbaar traag en duur, terwijl ongecontroleerde groei het risico op afwijkende cellen vergroot.
Daarnaast is fundamenteel begrip van proliferatie een sleutel tot vraagstukken als veroudering (waarom stoppen cellen na verloop van tijd met delen, een verschijnsel dat cellulaire senescentie heet) en orgaanregeneratie, waarbij sommige dieren, zoals salamanders, wél hele ledematen kunnen laten hergroeien en mensen niet.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal concrete toepassingen laat zien hoe ver dit onderzoeksveld al reikt:
- CDK4/6-remmers tegen borstkanker. Het medicijn palbociclib (merknaam Ibrance, van farmaceut Pfizer) kreeg in 2015 goedkeuring van de Amerikaanse toezichthouder FDA. Het blokkeert specifiek de eiwitten CDK4 en CDK6, waardoor de celcyclus van tumorcellen tot stilstand komt. Inmiddels zijn er vergelijkbare middelen van andere fabrikanten op de markt.
- CAR-T-celtherapie. Bij Kymriah (tisagenlecleucel), ontwikkeld door Novartis en in 2017 als eerste CAR-T-behandeling goedgekeurd door de FDA, worden afweercellen (T-cellen) van de patiënt buiten het lichaam genetisch aangepast en vervolgens sterk laten vermeerderen, voordat ze worden teruggegeven om leukemiecellen te bestrijden.
- Gekweekte huidtransplantaten. Al in 1975 beschreven onderzoekers Howard Green en James Rheinwald een techniek om huidcellen (keratinocyten) buiten het lichaam op te kweken tot bruikbare velletjes huid. Deze methode wordt sindsdien, in verfijnde vorm, nog altijd gebruikt om patiënten met ernstige brandwonden te behandelen.
- Organoïden. De Nederlandse onderzoeker Hans Clevers (Hubrecht Institute, Utrecht) publiceerde in 2009 een baanbrekende methode om uit een enkele darmstamcel een miniatuurdarmpje te laten groeien in een schaaltje, een zogeheten organoïde. Deze techniek wordt inmiddels toegepast voor onder meer taaislijmziekte-onderzoek en het testen van medicijnen op patiënteigen weefsel.
- Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen). De Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka ontdekte in 2006 hoe gewone lichaamscellen 'teruggeprogrammeerd' kunnen worden tot stamcellen die zich vrijwel onbeperkt kunnen delen en tot allerlei celtypen kunnen uitgroeien. Hij ontving hiervoor in 2012 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.
Hoe ver is de techniek?
De basiskennis over de celcyclus is relatief volwassen: in 2001 kregen Leland Hartwell, Tim Hunt en Paul Nurse al de Nobelprijs voor hun ontdekkingen over de moleculaire regulatoren van celdeling. Op basis daarvan zijn medicijnen zoals de eerdergenoemde CDK4/6-remmers inmiddels standaardbehandelingen geworden bij bepaalde vormen van borstkanker.
Celtherapieën zoals CAR-T zijn klinisch bewezen effectief bij specifieke bloedkankers, maar de toepassing bij vaste tumoren (zoals long- of alvleesklierkanker) blijkt lastiger en is nog volop onderwerp van onderzoek. Een belangrijk obstakel is dat tumoren zeer heterogeen zijn: niet alle kankercellen reageren hetzelfde op een middel, waardoor resistentie kan ontstaan.
Organoïden en iPS-celtechnologie staan vooral nog in de onderzoeks- en vroege klinische fase. Organoïden worden al gebruikt om medicijnen te testen op weefsel van individuele patiënten, maar het kweken van volledige, transplanteerbare organen ligt nog ver weg. Ook de productiekosten en schaalbaarheid van geavanceerde celtherapieën blijven een reëel obstakel: behandelingen als Kymriah kosten per patiënt vaak honderdduizenden euro's, mede door de complexiteit van het gecontroleerd laten prolifereren van cellen buiten het lichaam.
Kortom: sommige toepassingen van proliferatiecontrole zijn allang praktijk in de spreekkamer, terwijl andere, zoals gekweekte organen, nog jaren tot decennia fundamenteel onderzoek vergen.
Wie werken eraan?
Farmaceutische bedrijven als Pfizer, Novartis, Eli Lilly en Gilead (via het dochterbedrijf Kite Pharma) ontwikkelen en vermarkten medicijnen en celtherapieën die celproliferatie afremmen of juist opschalen. Academische centra vormen de motor achter fundamenteel onderzoek: het Hubrecht Institute in Utrecht (bekend van Hans Clevers en organoïdenonderzoek), het Broad Institute in de Verenigde Staten, en kankercentra als MD Anderson en Memorial Sloan Kettering in de VS behoren tot de vooraanstaande spelers.
In Nederland zijn daarnaast het Oncode Institute (een landelijk samenwerkingsverband voor kankeronderzoek) en het Prinses Máxima Centrum in Utrecht (gespecialiseerd in kinderoncologie) belangrijke instituten, vaak gefinancierd mede door KWF Kankerbestrijding. Internationaal lopen de Verenigde Staten, Japan (met name rond stamceltechnologie na Yamanaka's werk), het Verenigd Koninkrijk en Duitsland voorop in dit onderzoeksveld, met steun van grote publieke financiers zoals de Amerikaanse National Institutes of Health en de Europese Unie via Horizon Europe-programma's.