Calorierestrictie-mimeticum: de pil die je lichaam laat denken dat het vast
Stel je een thermostaat voor die je huis warm houdt door te meten hoe koud het buiten is. Een calorierestrictie-mimeticum is een beetje als die thermostaat foppen: je zorgt dat het lichaam denkt dat het weinig te eten krijgt, terwijl iemand gewoon normaal blijft eten. Het lichaam schakelt dan over op dezelfde "zuinige stand" die het van nature aanzet tijdens vasten of een streng dieet, zonder dat er daadwerkelijk honger nodig is.
Die zuinige stand is interessant omdat calorierestrictie – fors minder eten dan gebruikelijk, zonder ondervoeding – bij gist, wormen, vliegen en muizen in laboratoriumonderzoek de levensduur kan verlengen en allerlei gezondheidsmarkers verbetert. Bij mensen is zo'n dieet echter zwaar vol te houden en het bewijs voor een langer leven ontbreekt vooralsnog. Een calorierestrictie-mimeticum (CR-mimeticum) is de zoektocht naar een stof die de gunstige lichamelijke effecten van vasten nabootst, zonder dat iemand daadwerkelijk minder hoeft te eten.
Wat is het precies?
Wanneer het lichaam minder voedsel binnenkrijgt, verandert de stofwisseling op celniveau. Cellen schakelen van "groeien en delen" naar "onderhouden en repareren". Die omschakeling verloopt via een aantal specifieke moleculaire routes, en een CR-mimeticum probeert precies die routes te activeren of te remmen zonder de bijbehorende honger.
Een sleutelrol is voor mTOR (mechanistic target of rapamycin), een eiwit dat fungeert als een soort groei-sensor in de cel: veel voedsel betekent veel mTOR-activiteit en dus groei, weinig voedsel remt mTOR en zet de cel in reparatiestand. Daarnaast is er AMPK, een enzym dat aanslaat bij een laag energieniveau in de cel en vervolgens processen als vetverbranding aanzet. Ook sirtuïnes spelen mee: dit zijn eiwitten die betrokken zijn bij celstofwisseling en stressweerstand en die actiever worden bij een tekort aan voedingsstoffen.
Verder verandert bij calorierestrictie de gevoeligheid voor insuline en het groeihormoon-achtige IGF-1, en neemt autofagie toe: het "opruimproces" waarbij een cel beschadigde onderdelen afbreekt en recyclet, vergelijkbaar met een grote voorjaarsschoonmaak. Een CR-mimeticum grijpt op een of meerdere van deze routes in via een medicijn, supplement of ander middel, in plaats van via de vork.
Wat wil men ermee bereiken?
Het uiteindelijke doel is niet per se een langer leven op zich, maar vooral een langere gezondheidsspanne: het aantal jaren dat iemand relatief gezond en vitaal doorbrengt, voordat leeftijdsgebonden aandoeningen toeslaan. Veel van de grote doodsoorzaken op oudere leeftijd – diabetes type 2, hart- en vaatziekten, sommige vormen van kanker, en neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer – hangen samen met dezelfde stofwisselingsprocessen die door calorierestrictie worden beïnvloed.
De onderliggende gedachte is dat als één en dezelfde interventie meerdere leeftijdsgebonden ziektes tegelijk kan vertragen, dat efficiënter is dan voor elke ziekte apart een medicijn te ontwikkelen. Onderzoekers noemen dit wel de "geroscience-hypothese": in plaats van losse ziektes bestrijden, richt je je op het onderliggende verouderingsproces zelf. Een werkend CR-mimeticum zou zo'n interventie kunnen zijn, zonder de praktische en psychologische nadelen van een streng dieet.
Voorbeelden uit de praktijk
Een van de eerste geteste kandidaten was 2-deoxy-D-glucose (2-DG), onderzocht in de jaren negentig door wetenschappers verbonden aan het Amerikaanse National Institute on Aging (NIA). De stof remt de afbraak van glucose in de cel en imiteert zo een tekort aan brandstof. Bij muizen werkte dit, maar bij de doses die nodig waren voor effect bleek de stof bij mensen te giftig, met hartproblemen als gevolg.
Resveratrol, een polyfenol dat onder meer in rode wijn en druiven voorkomt, kreeg vanaf begin jaren 2000 grote aandacht dankzij onderzoek van onder anderen David Sinclair (Harvard Medical School) als mogelijke sirtuïne-activator. Het bedrijf Sirtris Pharmaceuticals ontwikkelde resveratrol-achtige stoffen en werd in 2008 voor ongeveer 720 miljoen dollar overgenomen door GlaxoSmithKline. Het belangrijkste kandidaatmiddel werd echter in 2010 gestaakt na tegenvallende klinische resultaten en bijwerkingen.
Metformine, al decennia een veelgebruikt diabetesmedicijn dat AMPK activeert, ligt aan de basis van de TAME-studie (Targeting Aging with Metformin), voorgesteld door Nir Barzilai (Albert Einstein College of Medicine). Dit zou de eerste door de Amerikaanse toezichthouder FDA erkende trial zijn die "veroudering" zelf als onderzoeksdoel test. De studie worstelt echter al jaren met financiering en is nog altijd niet volledig van start gegaan.
Het duidelijkste succesverhaal in dierstudies is tot nu toe rapamycine (sirolimus), oorspronkelijk ontdekt in een bodembacterie op Paaseiland en gebruikt als middel tegen orgaanafstoting na transplantatie. In het Interventions Testing Program (ITP) van het NIA, dat sinds 2004 stoffen test op levensduureffect bij muizen, is rapamycine de stof met het meest consistente en grootste effect – zelfs wanneer de behandeling pas laat in het leven van de muizen begint. Ook stoffen als spermidine (een polyamine die autofagie stimuleert, onderzocht door de groep van Frank Madeo in Graz) en NAD+-precursors zoals NMN en NR worden in dit verband bestudeerd, al is het bewijs voor mensen nog beperkt.
Hoe ver is de techniek?
Het eerlijke antwoord is: nog niet ver genoeg voor toepassing bij gezonde mensen met als doel langer leven. Geen enkel CR-mimeticum is door de Amerikaanse FDA of de Europese EMA goedgekeurd met "veroudering" of levensduurverlenging als officiële indicatie. Wat in muizen werkt, vertaalt zich lang niet altijd naar mensen, en de geschiedenis van dit veld staat vol met veelbelovende starts die vastliepen op toxiciteit (2-DG) of tegenvallende klinische data (resveratrol-preparaten van Sirtris).
Rapamycine is het meest onderzochte en meest werkzame kandidaat in dierproeven, maar chronisch gebruik in hoge dosis heeft immuunonderdrukkende bijwerkingen – niet wenselijk voor gezonde mensen. Onderzoekers experimenteren daarom met lagere, met tussenpozen toegediende doseringen ("rapamycine-light"-schema's) in de hoop de gunstige effecten te behouden zonder de risico's. Metformine wordt buiten diabeteszorg nog experimenteel ingezet, en de TAME-studie die dit grootschalig zou moeten testen, is na jaren nog altijd niet volledig gefinancierd.
Kortom: het veld beweegt gestaag vooruit via systematisch dieronderzoek, maar staat qua bewezen toepassing bij mensen nog in een vroege fase. Supplementen met bijvoorbeeld NAD+-precursors zijn wel vrij verkrijgbaar, maar dat zegt niets over bewezen effectiviteit voor levensduur bij mensen.
Wie werken eraan?
De Verenigde Staten vormen het zwaartepunt van dit onderzoeksveld. Het National Institute on Aging (NIA), onderdeel van de Amerikaanse National Institutes of Health, financiert en coördineert via het Interventions Testing Program het meeste systematische dieronderzoek naar CR-mimetica. Het Buck Institute for Research on Aging in Californië is een ander toonaangevend instituut dat zich specifiek op verouderingsbiologie richt, net als de American Federation for Aging Research (AFAR), die onderzoek naar dit soort interventies mede financiert.
Op universitair niveau zijn onder meer Harvard Medical School (David Sinclair), het Albert Einstein College of Medicine (Nir Barzilai, TAME-studie), en de University of Southern California (Valter Longo, bekend van het verwante vastenimitatie-dieet) belangrijke centra. In Europa doet de Universiteit Graz in Oostenrijk, met de groep van Frank Madeo, gezaghebbend onderzoek naar spermidine. Aan de commerciële kant hebben bedrijven als Sirtris Pharmaceuticals (later GSK), ChromaDex en Elysium Health (NAD+-precursor-supplementen) en L-Nutra (vastenimitatie-diëten) geprobeerd wetenschappelijke inzichten om te zetten in producten, met wisselend succes.