Calorierestrictie: minder eten voor een langer leven?
Calorierestrictie is het structureel en langdurig minder eten dan je lichaam nodig heeft om op je huidige gewicht te blijven, terwijl je wél alle noodzakelijke voedingsstoffen binnenkrijgt. Geen crashdieet dus, maar een bewuste, blijvende vermindering van de hoeveelheid calorieën, meestal tussen de tien en veertig procent minder dan gebruikelijk. Onderzoekers bestuderen dit al bijna een eeuw, omdat het in vrijwel elk proefdier waarin het is getest, van gistcellen tot muizen tot apen, samenhangt met een langer en gezonder leven.
Vergelijk het met de energiebesparingsstand van een smartphone. Zet je die aan, dan draait het toestel trager, dimt het scherm en schakelt het achtergrondprocessen uit, maar de batterij gaat wel langer mee. Iets vergelijkbaars lijkt er te gebeuren in cellen die minder brandstof binnenkrijgen: ze schakelen over op een zuiniger, op onderhoud gerichte stand, in plaats van op volle kracht te groeien en te delen. Of dat bij mensen ook daadwerkelijk tot een langer leven leidt, is nog altijd niet met zekerheid vastgesteld.
Wat is het precies?
Calorierestrictie betekent dat je gedurende lange tijd, vaak jaren, minder energie binnenkrijgt dan je verbrandt bij een normaal voedingspatroon, maar wel genoeg vitamines, mineralen en eiwitten om ondervoeding te voorkomen. Dat onderscheidt het van vasten (helemaal niets eten gedurende een bepaalde periode) en van ondervoeding, waarbij ook essentiële voedingsstoffen ontbreken.
In het lichaam zet een tekort aan calorieën een aantal biologische schakelaars om. Een belangrijke is mTOR (mechanistic target of rapamycin), een eiwit dat als een soort sensor voor voedselovervloed werkt. Is er veel voedsel, dan staat mTOR aan en zet het cellen aan tot groei en celdeling. Is er weinig voedsel, dan gaat mTOR uit en schakelen cellen over op autofagie: een opruimproces waarbij beschadigde eiwitten en versleten celonderdelen worden afgebroken en hergebruikt, ongeveer zoals een fabriek die tijdelijk geen nieuwe producten maakt en in plaats daarvan het magazijn opruimt.
Daarnaast daalt bij calorierestrictie het niveau van insuline en IGF-1 (insulin-like growth factor 1), twee hormonen die groei stimuleren. Bij wormen, vliegen en muizen is verminderde signalering via deze route herhaaldelijk gekoppeld aan een langere levensduur. Ook zogenoemde sirtuines, eiwitten die afhankelijk zijn van de stof NAD+, worden vaak genoemd als schakel tussen minder eten en tragere veroudering, al is hun rol bij zoogdieren minder eenduidig bewezen dan begin deze eeuw werd gedacht. Tot slot zou calorierestrictie de productie van schadelijke zuurstofradicalen in cellen verminderen, wat op termijn celschade zou beperken, een verklaring die decennialang dominant was maar tegenwoordig als slechts één stuk van de puzzel wordt gezien.
Wat wil men ermee bereiken?
Het uiteindelijke doel van calorierestrictie-onderzoek is zelden dat mensen massaal fors minder gaan eten. De meeste onderzoekers erkennen dat dat voor de meeste mensen niet vol te houden is en risico's met zich meebrengt. Het echte doel is tweeledig.
Ten eerste willen wetenschappers begrijpen waarom minder eten in dierproeven zo consistent tot een langere en gezondere levensduur leidt. Dat inzicht in de onderliggende biologie van veroudering kan helpen bij het begrijpen van ziekten als diabetes type 2, hart- en vaatziekten en sommige vormen van kanker, die allemaal samenhangen met de stofwisseling.
Ten tweede hoopt men die kennis te gebruiken om calorierestrictie-mimetica te ontwikkelen: stoffen die dezelfde gunstige cellulaire schakelaars omzetten zonder dat iemand daadwerkelijk minder hoeft te eten. Het idee is dat niet het voedseltekort zelf waardevol is, maar de biologische reactie die het uitlokt, en dat die reactie mogelijk ook op andere manieren is op te wekken.
Voorbeelden uit de praktijk
CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy) is de bekendste humane studie. Tussen ongeveer 2007 en 2012 volgde dit door de Amerikaanse National Institutes of Health gefinancierde onderzoek ruim tweehonderd gezonde, niet-zwaarlijvige volwassenen bij onder meer Tufts University en Washington University in St. Louis. De deelnemers moesten twee jaar lang 25 procent minder calorieën eten; in de praktijk haalden de meesten daarvan slechts ongeveer de helft. Resultaat: lager cholesterol, betere bloeddruk en insulinegevoeligheid en minder ontstekingswaarden in het bloed, maar ook een lichte afname van botdichtheid en spiermassa, en geen bewijs voor een langer leven, simpelweg omdat twee jaar te kort is om dat te meten.
Een onbedoeld experiment vond plaats in Biosphere 2, een afgesloten koepelcomplex in Arizona waar acht mensen van 1991 tot 1993 volledig geïsoleerd leefden. Doordat de zelfvoorzienende landbouw binnen de koepel tegenviel, aten de bewoners geruime tijd onbedoeld een caloriearm dieet. Een van hen was arts en verouderingsonderzoeker Roy Walford, die de gelegenheid aangreep om bloedwaarden bij te houden. De bewoners vertoonden dalingen in bloeddruk, cholesterol en bloedsuiker die sterk leken op wat in gecontroleerde CR-dierstudies werd gezien, geen hard bewijs, maar wel een opvallende aanwijzing.
De belangrijkste dierstudies zijn twee langlopende onderzoeken bij rhesusapen. De studie van het Wisconsin National Primate Research Center, gestart in 1989, rapporteerde in 2009 dat calorierestrictie de sterfte door ouderdomsziekten flink verlaagde. Tot verrassing van velen vond een tweede studie van het Amerikaanse National Institute on Aging (gestart in 1987) bij publicatie in 2012 geen duidelijke verlenging van de levensduur. Latere analyse wees erop dat het verschil vermoedelijk kwam door de samenstelling van het controledieet en verschillen tussen de gebruikte apenpopulaties: de Wisconsin-controlegroep at relatief ongezond en veel suiker, waardoor het contrast met de CR-groep groter uitviel. Een gezamenlijke publicatie van beide onderzoeksteams in 2017 verzoende de bevindingen grotendeels en concludeerde dat calorierestrictie wel degelijk gezondheidswinst oplevert, al is het effect op de maximale levensduur genuanceerder dan aanvankelijk gedacht.
Ook is er onderzoek gedaan naar mensen die vrijwillig al jaren calorierestrictie toepassen, verenigd in de Calorie Restriction Society. Onderzoeker Luigi Fontana (verbonden aan onder meer Washington University en de Universiteit van Sydney) vergeleek deze zelfbenoemde CR-beoefenaars met leeftijdsgenoten op een normaal dieet en vond bij hen gunstiger cholesterol-, bloeddruk- en ontstekingswaarden, al gaat het om een select en gemotiveerd groepje mensen, wat de resultaten lastig generaliseerbaar maakt.
Hoe ver is de techniek?
Bij eenvoudige organismen zoals gist, wormen en fruitvliegjes is het effect van calorierestrictie op de levensduur overtuigend en herhaaldelijk aangetoond. Bij muizen is het effect kleiner maar nog steeds robuust. Bij apen is het beeld, zoals hierboven beschreven, gemengder en sterk afhankelijk van hoe de vergelijking wordt opgezet.
Bij mensen ontbreekt sluitend bewijs simpelweg omdat niemand een proef van vijftig jaar met een controlegroep kan uitvoeren. Studies zoals CALERIE laten wel gunstige veranderingen in risicofactoren zien, maar of dat zich vertaalt in extra levensjaren, weet niemand zeker. Een praktisch obstakel is bovendien therapietrouw: langdurig fors minder eten is voor de meeste mensen mentaal en sociaal zwaar vol te houden, en de meeste deelnemers aan CALERIE haalden dan ook niet het beoogde restrictieniveau.
Mede daarom verschuift de aandacht van onderzoekers steeds meer naar farmacologische mimetica. Het door de NIA gecoördineerde Interventions Testing Program toonde vanaf ongeveer 2009 in verschillende laboratoria aan dat het middel rapamycine, normaal een afweerremmer bij orgaantransplantaties, de levensduur van muizen verlengt, zelfs wanneer de behandeling pas op latere leeftijd start. Het diabetesmedicijn metformine wordt onderzocht in de zogeheten TAME-studie (Targeting Aging with Metformin), geleid door onderzoeker Nir Barzilai, al kampt dit onderzoek al jaren met vertraging door financieringsproblemen. De stof resveratrol, ooit gehypet als CR-mimeticum via activering van sirtuines, heeft bij mensen tot dusver teleurstellende resultaten opgeleverd. Kortom: het onderliggende mechanisme is beter begrepen dan tien of twintig jaar geleden, maar een bewezen, veilige manier om de effecten van calorierestrictie bij mensen na te bootsen, bestaat nog niet.
Wie werken eraan?
Het Amerikaanse National Institute on Aging (NIA), onderdeel van de National Institutes of Health, financiert een groot deel van het fundamentele verouderingsonderzoek, waaronder de primatenstudies en het Interventions Testing Program. Het Wisconsin National Primate Research Center aan de University of Wisconsin-Madison en het eigen primatencentrum van de NIA voerden de langlopende apenstudies uit.
Op het gebied van humaan onderzoek spelen Tufts University, Washington University in St. Louis en het Pennington Biomedical Research Center in Louisiana een centrale rol, onder meer via de CALERIE-studie. Het Buck Institute for Research on Aging in Californië is een van de weinige onderzoeksinstituten die zich vrijwel volledig op verouderingsbiologie richten, met calorierestrictie als een van de onderzoekslijnen. Onderzoeker Luigi Fontana verbindt via zijn werk het humane en dierlijke onderzoek naar de effecten van minder eten. Bij het werk aan CR-mimetica is Nir Barzilai van het Albert Einstein College of Medicine in New York een bekende naam vanwege de metformine-studie.
Buiten de Verenigde Staten doen ook Europese en Aziatische onderzoeksgroepen mee, vaak op kleinere schaal, terwijl vrijwilligersorganisaties zoals de in de VS opgerichte Calorie Restriction Society sinds de jaren negentig als vindplaats van proefpersonen en als pleitbezorger fungeren.