Bloed-hersenbarrière: het beveiligde grenspunt van je brein
Je hersenen zijn het best beveiligde orgaan van je lichaam. Rond elk bloedvat dat door hersenweefsel loopt, zit een laag cellen die extreem nauw op elkaar aansluiten, als de voegen tussen tegels zonder kit ertussen. Die laag heet de bloed-hersenbarrière: een fysieke en biochemische grens tussen je bloedbaan en je hersenweefsel. Ze laat zuurstof, glucose en een beperkt aantal andere stoffen door, maar houdt bacteriën, veel medicijnen, en allerlei toxines tegen.
Een handig beeld: stel de bloedbaan voor als een snelweg vol vrachtwagens, en de hersenen als een streng beveiligd bedrijventerrein. Bij de poort staat geen slagboom die iedereen doorlaat, maar een strenge controlepost die vrijwel alles weigert, tenzij het een geldige pas heeft of via een specifiek, bewaakt loket naar binnen gaat. Die strengheid beschermt je hersenen tegen schadelijke indringers, maar maakt het ook vervelend lastig om medicijnen bij hersenziekten op de juiste plek te krijgen. Precies dat spanningsveld staat centraal in veel actueel onderzoek naar hersenaandoeningen.
Wat is het precies?
De bloed-hersenbarrière bestaat niet uit één laag, maar uit een samenspel van celtypen dat onderzoekers de "neurovasculaire eenheid" noemen. De kern wordt gevormd door endotheelcellen: de cellen die de binnenkant van bloedvaten bekleden. In de hersenen zitten deze cellen ongewoon strak tegen elkaar aan via zogeheten tight junctions, eiwitcomplexen die de ruimte tussen cellen als het ware dichtlassen. Elders in het lichaam laten bloedvaten nog wel wat tussen de cellen doorsijpelen; in de hersenen kan dat vrijwel niet.
Om die endotheelcellen heen liggen pericyten, een soort steuncellen die de vaatwand versterken, en de uitlopers van astrocyten, sterbedrachtige hersencellen die met hun "voetjes" tegen de bloedvaten aandrukken. Samen reguleren ze wat er door mag. Kleine, vetoplosbare moleculen, zoals zuurstof, kooldioxide en alcohol, glippen redelijk vrij door de celmembranen heen. Grotere of wateroplosbare stoffen, zoals glucose, hebben een specifiek transporteiwit nodig dat ze actief naar binnen loodst, een proces dat receptor-gemedieerde transcytose heet: de stof bindt aan een receptor op de buitenkant van de cel, wordt ingepakt en aan de binnenkant weer losgelaten.
Wat het extra lastig maakt voor medicijnontwikkelaars, is dat de cellen ook actief stoffen terugpompen die er toch doorheen glippen, via zogeheten efflux-pompen zoals P-glycoproteïne. Het resultaat: naar schatting kan meer dan 98 procent van alle kleine medicijnmoleculen, en vrijwel alle grote moleculen zoals antilichamen, enzymen en gentherapieën, deze barrière niet op eigen kracht passeren.
Wat wil men ermee bereiken?
Het onderzoeksveld rond de bloed-hersenbarrière heeft in essentie twee doelen. Het eerste is begrijpen hoe de barrière werkt en wat er misgaat bij ziekten als multiple sclerose, beroerte, epilepsie en de ziekte van Alzheimer, waarbij de barrière vaak lekker of ontregeld raakt. Het tweede, en commercieel meest gedreven doel, is de barrière slim omzeilen of tijdelijk openen om medicijnen gericht bij hersenweefsel te krijgen.
Die tweede ambitie is groot omdat veel veelbelovende behandelingen voor hersenziekten, denk aan antilichamen tegen Alzheimer, enzymtherapieën voor zeldzame stofwisselingsziekten, of gentherapieën voor ALS, in het laboratorium goed werken maar in de praktijk grotendeels worden tegengehouden bij de poort. Onderzoekers en bedrijven zoeken daarom naar manieren om ofwel de barrière heel gericht en tijdelijk te openen, ofwel medicijnen te "vermommen" zodat het lichaam ze via een bestaand transportloket naar binnen laat.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal concrete projecten laat zien hoe divers de aanpak is:
- Gefocust ultrageluid bij hersentumoren (Sunnybrook Research Institute, Toronto, vanaf circa 2015-2016): onderzoekers rond Kullervo Hynynen en neurochirurg Todd Mainprize toonden als een van de eersten aan dat je met gebundeld ultrageluid, gecombineerd met microscopisch kleine, in de bloedbaan ingespoten luchtbelletjes (microbubbles), de barrière op een precieze plek kort kunt laten trillen en tijdelijk doorlaatbaar kunt maken, bij patiënten met een hersentumor (glioblastoom), om chemotherapie beter bij de tumor te krijgen.
- Gefocust ultrageluid bij Alzheimer: diezelfde techniek wordt sinds enkele jaren ook onderzocht om, in combinatie met antilichaamtherapieën tegen amyloid-eiwit, de opruiming van amyloid-plaques (klonters die bij Alzheimer in de hersenen ophopen) te versnellen. Verschillende academische centra in Noord-Amerika, waaronder onderzoeksgroepen die met MRI-geleide ultrageluidsapparatuur werken, hebben hier kleinschalige klinische studies naar gedaan.
- Denali Therapeutics (Verenigde Staten) - Transport Vehicle: dit bedrijf ontwikkelt antilichaamfragmenten die specifiek binden aan de transferrinereceptor, een eiwit dat hersenendotheelcellen normaal gebruiken om ijzer (gebonden aan transferrine) naar binnen te halen. Door een enzym of antilichaam aan zo'n fragment te koppelen, "liften" therapeutische moleculen mee door de barrière. Dit wordt onder meer ingezet bij zeldzame erfelijke stofwisselingsziekten zoals het syndroom van Hunter en het syndroom van Sanfilippo.
- Roche/Genentech - Brain Shuttle: een vergelijkbaar principe, eveneens gebaseerd op de transferrinereceptor, wordt door Roche onderzocht om anti-amyloid antilichamen voor Alzheimer gerichter en in lagere doses de hersenen in te krijgen, met als beoogd voordeel minder bijwerkingen dan bij standaard antilichaamtherapieën.
- JCR Pharmaceuticals (Japan) - J-Brain Cartridge: dit Japanse bedrijf gebruikt eveneens transferrinereceptor-gerichte transport en heeft hiermee een enzymvervangingstherapie voor het syndroom van Hunter ontwikkeld die in Japan is goedgekeurd, een van de eerste voorbeelden waarbij deze "vervoerstechniek" daadwerkelijk tot een geregistreerd medicijn heeft geleid.
Hoe ver is de techniek?
Het beeld is gemengd en sterk afhankelijk van welke aanpak je bekijkt. Receptor-gemedieerde transcytose, zoals bij Denali en JCR Pharmaceuticals, is de meest volwassen route: hier bestaan al goedgekeurde of ver gevorderde behandelingen, al blijft het diersoorten en zelfs mensen apart maken, want de transferrinereceptor verschilt genoeg tussen soorten dat resultaten uit dierstudies niet automatisch naar mensen vertalen.
Gefocust ultrageluid om de barrière tijdelijk te openen, is technisch indrukwekkend maar staat nog vooral in de fase van kleinschalige, vroege klinische studies (fase I en II). De veiligheid op korte termijn lijkt hanteerbaar in de tot nu toe gepubliceerde studies, maar vragen over langetermijneffecten, de juiste dosering van ultrageluid en microbubbles, en hoe consistent de barrière bij verschillende patiënten opengaat, zijn nog niet beantwoord. Er is nog geen op deze manier goedgekeurde standaardbehandeling voor Alzheimer of hersentumoren.
Andere routes, zoals nanodeeltjes die medicijnen verpakken en via natuurlijke transportroutes de hersenen inloodsen, of toediening via de neus die de barrière deels omzeilt, zitten overwegend nog in de preklinische fase of vroege mensproeven. Een terugkerend obstakel bij alle benaderingen is dat je precies genoeg medicijn bij de juiste hersencellen moet krijgen zonder gezond weefsel te beschadigen of het afweersysteem te activeren, en dat elke hersenziekte weer net andere eisen aan de "aflevering" stelt.
Wie werken eraan?
Academisch onderzoek naar de barrière zelf en naar ultrageluidtechnieken wordt onder meer getrokken door het Sunnybrook Research Institute in Toronto (Canada), met Kullervo Hynynen als een van de grondleggers van medisch gefocust ultrageluid, en door diverse Noord-Amerikaanse universitaire centra die met MRI-geleide ultrageluidsapparatuur experimenteren bij Alzheimer- en Parkinsonpatiënten.
Op de route van receptor-gemedieerde transcytose zijn Denali Therapeutics (Verenigde Staten) en Roche/Genentech (Zwitserland/Verenigde Staten) de bekendste namen, naast het Japanse JCR Pharmaceuticals, dat als een van de eersten een op deze technologie gebaseerd medicijn op de markt bracht. Voor de apparatuur achter gefocust ultrageluid is het Israëlische bedrijf InSightec een belangrijke speler; hun MRI-geleide ultrageluidsystemen zijn al goedgekeurd voor andere toepassingen, zoals het onderbreken van beefstoornissen, en worden ook ingezet in onderzoek naar het openen van de barrière.
Financiering en regie komen daarnaast vaak van nationale gezondheidsinstituten, zoals het Amerikaanse National Institutes of Health, en van patiëntenorganisaties en fondsen die onderzoek naar Alzheimer en zeldzame hersenziekten steunen. Europese onderzoeksgroepen, onder meer in Zweden en Nederland, dragen bovendien bij aan het fundamentele begrip van hoe de barrière opgebouwd is en verandert bij ziekte.