Biosimilars: goedkopere kopieën van complexe medicijnen
Stel je voor dat een dure, levensreddende medicijn eigenlijk gemaakt wordt door levende cellen die als een soort minifabriekjes een eiwit produceren. Dat eiwit is het geneesmiddel. Zodra het patent op zo'n medicijn verloopt, mogen andere bedrijven een zeer gelijkende versie op de markt brengen. Zo'n kopie heet een biosimilar: een biologisch geneesmiddel dat in kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid nagenoeg gelijk is aan het originele biologische medicijn, maar wel goedkoper.
Het verschil met een gewoon generiek medicijn (zoals een merkloze paracetamol) is essentieel. Een chemische pil is een simpele, exact te kopiëren molecuul: elke tablet paracetamol is identiek, ongeacht wie hem maakt. Een biologisch medicijn is veel complexer, vergelijkbaar met brood gebakken volgens hetzelfde recept door twee verschillende bakkers: de ingrediënten en de methode zijn gelijk, maar het resultaat is nooit tot op de moleculaire snee identiek. Daarom heet het geen 'generiek' maar een 'biosimilar': gelijkend, niet identiek.
Wat is het precies?
Klassieke medicijnen worden chemisch gesynthetiseerd in een fabriek, molecuul voor molecuul volgens een vast recept. Biologische geneesmiddelen daarentegen worden gemaakt door levende cellen: bacteriën, gistcellen of zoogdiercellen (vaak zogeheten CHO-cellen, afkomstig van een Chinese hamster) die genetisch zijn aangepast om een specifiek eiwit te produceren, zoals een groeihormoon, insuline of een antilichaam.
Omdat levende cellen nooit twee keer exact hetzelfde produceren, vertoont zelfs het originele medicijn kleine, onschadelijke verschillen tussen productiebatches. Een biosimilar-fabrikant probeert zo dicht mogelijk bij het origineel te komen, maar begint zonder de precieze receptuur van de oorspronkelijke producent, die immers bedrijfsgeheim is. Het bedrijf moet dus reverse-engineeren: het eindproduct analyseren en een eigen celllijn en productieproces ontwikkelen dat tot een vergelijkbaar eiwit leidt.
Voordat een biosimilar wordt goedgekeurd, moet de fabrikant in een uitgebreid vergelijkend onderzoek (de 'comparability exercise') aantonen dat het nieuwe middel qua structuur, zuiverheid en werking overeenkomt met het referentiegeneesmiddel. Dat gebeurt in stappen: eerst laboratoriumanalyses van de moleculaire structuur, dan dierstudies, en ten slotte klinisch onderzoek bij patiënten waarin vooral wordt gekeken of het middel zich in het lichaam hetzelfde gedraagt (farmacokinetiek) en hetzelfde effect heeft als het origineel. Anders dan bij een gloednieuw medicijn hoeft niet voor elke afzonderlijke ziekte opnieuw de werkzaamheid te worden bewezen; als gelijkwaardigheid is aangetoond voor één indicatie, mag dat resultaat vaak worden 'geëxtrapoleerd' naar de andere toepassingen van het originele middel.
Wat wil men ermee bereiken?
Het belangrijkste doel is betaalbaarheid. Biologische geneesmiddelen behoren tot de duurste medicijnen die er zijn, met behandelingen die per patiënt per jaar tienduizenden euro's kunnen kosten. Zodra het patent van zo'n middel afloopt en er concurrentie ontstaat van biosimilars, dalen de prijzen doorgaans fors, soms met tientallen procenten. Dat maakt het mogelijk om meer patiënten te behandelen binnen hetzelfde zorgbudget.
Voor ziekenhuizen en zorgverzekeraars betekent dit ruimte om de vrijgekomen middelen elders in te zetten, bijvoorbeeld voor nieuwe, nog niet van patent verlopen behandelingen. Voor patiënten in landen met een minder florissant zorgbudget kan een biosimilar het verschil betekenen tussen wel of geen toegang tot een behandeling. Het achterliggende idee is dus vergelijkbaar met dat van generieke geneesmiddelen begin jaren negentig: concurrentie na patentverloop moet de zorg op termijn betaalbaar houden zonder in te leveren op kwaliteit.
Voorbeelden uit de praktijk
Het eerste ooit goedgekeurde biosimilar was Omnitrope, een kopie van het groeihormoon somatropine, goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in 2006 en gemaakt door het Zwitserse bedrijf Sandoz. Daarmee liep Europa wereldwijd voorop met een apart goedkeuringskader voor dit soort medicijnen.
In 2013 volgde een belangrijke mijlpaal: Inflectra/Remsima, een biosimilar van het ontstekingsremmende antilichaam infliximab (merknaam Remicade, gebruikt bij onder meer reuma en de ziekte van Crohn). Dit was het eerste biosimilar monoklonale antilichaam dat in Europa werd toegelaten, ontwikkeld door het Zuid-Koreaanse Celltrion.
In de Verenigde Staten kwam de eerste goedkeuring pas in 2015, met Zarxio (filgrastim-sndz, eveneens van Sandoz), een kopie van een middel dat de aanmaak van witte bloedcellen stimuleert na chemotherapie. De VS liepen hiermee bijna tien jaar achter op Europa.
Een van de grootste marktveranderingen kwam met de biosimilars van Humira (adalimumab), destijds het bestverkopende medicijn ter wereld. In de EU verschenen vanaf oktober 2018 meerdere adalimumab-biosimilars, zoals Amgevita, Imraldi en Hyrimoz, wat leidde tot fikse prijsdalingen. In de VS gebeurde dit pas veel later: Amjevita van Amgen kreeg in 2016 al goedkeuring van de FDA, maar mocht door een schikking met de octrooihouder AbbVie pas in januari 2023 daadwerkelijk op de markt komen, samen met een golf van andere adalimumab-biosimilars.
Hoe ver is de techniek?
In Europa is de markt inmiddels behoorlijk volwassen: sinds 2006 zijn tientallen biosimilars goedgekeurd, voor onder meer insuline, groeihormoon, bloedcelstimulerende middelen en diverse monoklonale antilichamen tegen kanker en auto-immuunziekten, zoals trastuzumab (Herceptin), bevacizumab (Avastin) en rituximab (MabThera). De Verenigde Staten hadden een langzamere start maar halen terrein in, mede dankzij de golf adalimumab-biosimilars sinds 2023.
Toch zijn er nog reële obstakels. Het ontwikkelen van een biosimilar is technisch en financieel veel zwaarder dan het maken van een generiek pilletje: de productie vergt gespecialiseerde fabrieken met levende cellen en jarenlang vergelijkend onderzoek, wat de ontwikkelkosten in de tientallen tot honderden miljoenen euro's laat oplopen. Daarnaast bestaat er onder sommige artsen en patiënten nog terughoudendheid om over te stappen van een vertrouwd origineel middel naar een biosimilar, deels door onbekendheid, deels door een psychologisch effect waarbij mensen negatieve bijwerkingen toeschrijven aan het 'nieuwe' middel zonder dat daar een farmacologische reden voor is (het zogeheten nocebo-effect). Ook verschilt het per land of een apotheek een biosimilar zomaar mag verwisselen met het origineel (interchangeability), wat de acceptatie vertraagt. Voor zeer complexe biologische producten, zoals sommige gentherapieën of bispecifieke antilichamen, bestaan vooralsnog nauwelijks of geen biosimilars, omdat de technische lat daarvoor nog hoger ligt.
Wie werken eraan?
Sandoz, van oorsprong de generieke tak van het Zwitserse Novartis en sinds 2023 een zelfstandig beursgenoteerd bedrijf, geldt als pionier en marktleider in biosimilars. Grote concurrenten zijn het Zuid-Koreaanse Celltrion en Samsung Bioepis (een samenwerking tussen Samsung en het Amerikaanse Biogen), die vooral sterk zijn in biosimilars van antilichamen. Ook gevestigde farmaceuten als Amgen, Pfizer, Teva en het Duitse Fresenius Kabi hebben omvangrijke biosimilar-portfolio's, net als het Indiase Biocon en het Amerikaanse Viatris (ontstaan uit een fusie van Mylan met Pfizers Upjohn-divisie) en Coherus BioSciences.
Op regelgevend vlak loopt de EMA, het Europees Geneesmiddelenbureau, al sinds het midden van de jaren 2000 voorop met een specifiek goedkeuringskader voor biosimilars. In Nederland toetst het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) mee binnen dit Europese systeem. De Amerikaanse FDA volgde met een eigen wettelijk kader vanaf 2010 en de eerste goedkeuring in 2015. Zuid-Korea en India hebben zich ontwikkeld tot belangrijke productielocaties en exporteurs van biosimilars, mede dankzij lagere productiekosten en gerichte industriepolitiek.