Bioprocesengineering: cellen als fabrieken
Bioprocesengineering is het vakgebied dat zich bezighoudt met het ontwerpen, opschalen en optimaliseren van processen waarbij levende cellen – bacteriën, gisten, schimmels of dierlijke cellen – nuttige stoffen maken. Denk aan medicijnen, voedingseiwitten, enzymen of brandstoffen. De cellen doen het eigenlijke chemische werk; de bioprocesingenieur zorgt ervoor dat ze dat op grote schaal, betrouwbaar en betaalbaar kunnen doen.
Een vertrouwd voorbeeld maakt het concreet. Bij het bakken van brood zet gist suiker om in kooldioxide, waardoor het deeg rijst. Dat is in essentie ook een bioproces, alleen niet ontworpen om er een product uit te isoleren en te verkopen. Bioprocesengineering doet iets vergelijkbaars, maar dan in sterk gecontroleerde omstandigheden in metalen vaten, bioreactoren genoemd, waarin bijvoorbeeld aangepaste gistcellen niet kooldioxide maken, maar humane insuline, een enzym voor wasmiddelen, of een eiwit dat qua smaak op vlees lijkt. De uitdaging zit niet in het idee dat cellen iets kunnen maken – dat weten we al eeuwen van bier en yoghurt – maar in het betrouwbaar en op industriële schaal laten gebeuren, met constante kwaliteit.
Wat is het precies?
Het proces begint met de keuze van een gastheerorganisme: de levende "fabriek" die het gewenste product gaat maken. Populaire keuzes zijn de bacterie Escherichia coli, gisten zoals bakkersgist (Saccharomyces cerevisiae) of Pichia pastoris, schimmels, en bij complexere eiwitten zoals antilichamen vaak cellen van hamsters, de zogeheten CHO-cellen (Chinese hamster ovary cells). Elke gastheer heeft eigen voor- en nadelen op het gebied van kweeksnelheid, kosten en het vermogen om ingewikkelde eiwitten correct te vouwen tot hun werkzame vorm.
Vervolgens wordt de gastheer genetisch aangepast, meestal met technieken uit de synthetische biologie: er wordt een stukje DNA ingebouwd dat de code bevat voor het gewenste eiwit of de gewenste stof. De cel gaat dit vervolgens produceren als onderdeel van zijn eigen stofwisseling, alsof je een nieuwe opdracht toevoegt aan het bestaande productieproces van de cel.
Daarna komt het eigenlijke bioprocesengineering-werk: de cellen laten groeien en produceren in een bioreactor, een afgesloten vat waarin temperatuur, zuurgraad (pH), zuurstoftoevoer en voedingsstoffen nauwkeurig worden geregeld. Dit heet de "upstream"-fase. Te veel of te weinig zuurstof, verkeerde voeding of een afwijkende temperatuur kan de opbrengst drastisch verlagen of de cellen laten afsterven.
Na de kweek volgt de "downstream"-fase: het product moet uit een mengsel van cellen, celresten en water worden gehaald en gezuiverd, vaak met filtratie, centrifugatie en chromatografie, een scheidingstechniek die stoffen op basis van hun chemische eigenschappen van elkaar isoleert. Bij medicijnen moet de zuiverheid extreem hoog zijn, wat deze stap vaak duurder maakt dan de kweek zelf.
Een laatste, vaak onderschat onderdeel is opschaling: wat in een reageerbuisje van een paar milliliter werkt, gedraagt zich anders in een tank van honderdduizend liter. Menging, warmteafvoer en zuurstofverdeling verlopen op grote schaal anders, en het vinden van de juiste instellingen daarvoor is doorgaans jarenlang precisiewerk.
Wat wil men ermee bereiken?
De belangrijkste belofte van bioprocesengineering is dat cellen vaak dingen kunnen maken die met traditionele chemie lastig, duur of vervuilend zijn. Insuline werd vroeger uit de alvleesklieren van varkens en runderen gehaald; met gemodificeerde bacteriën is een zuiverdere, goedkopere en vrijwel onbeperkt schaalbare productie mogelijk geworden.
Een tweede drijfveer is duurzaamheid. Cellen kunnen bij relatief lage temperatuur en druk complexe moleculen maken die anders met agressieve chemicaliën en hoge energie-input geproduceerd zouden moeten worden. Dat maakt bioprocessen aantrekkelijk als alternatief voor delen van de petrochemische industrie, bijvoorbeeld voor bioplastics of biobrandstoffen.
Een derde motivatie, die de laatste jaren sterk groeit, is voedsel. Met precisiefermentatie laat men micro-organismen specifieke eiwitten maken die identiek zijn aan dierlijke eiwitten, zoals melkeiwitten of eiwitten die de smaak en textuur van vlees nabootsen, zonder dat daar een dier aan te pas komt. Het doel is een kleinere ecologische voetafdruk dan bij veeteelt, al is dat in de praktijk nog niet voor elk product hard aangetoond op volledige industriële schaal.
Tot slot draait het simpelweg om betrouwbaarheid en opschaalbaarheid: een bioproces dat op laboratoriumschaal werkt, moet uiteindelijk maanden achtereen, dag en nacht, dezelfde kwaliteit product leveren tegen een prijs die concurrerend is met bestaande productiemethoden.
Voorbeelden uit de praktijk
Humulin (1982). Het eerste met recombinant-DNA-technologie geproduceerde medicijn ooit goedgekeurd: humane insuline, gemaakt door E. coli-bacteriën die het menselijke insulinegen hadden gekregen. Ontwikkeld door Genentech en op de markt gebracht door Eli Lilly, verving het dierlijke insuline en gold als startschot van de moderne biotechindustrie.
Quorn (sinds 1985). Het Britse bedrijf Marlow Foods produceert al decennialang mycoproteïne, een vleesvervanger gemaakt door de schimmel Fusarium venenatum continu te laten groeien in grote fermentatietanks. Het is een van de langst lopende voorbeelden van bioprocesengineering op voedingsschaal.
Impossible Foods en soja-leghemoglobine (2019). Het eiwit dat de Impossible Burger zijn bloederige smaak geeft, heet leghemoglobine en komt van nature voor in sojawortels. Impossible Foods liet het bijbehorende gen inbouwen in de gist Pichia pastoris, die de stof vervolgens in fermentatietanks produceert. De Amerikaanse voedsel- en warenautoriteit FDA gaf in 2019 groen licht voor gebruik in voeding.
Perfect Day en precisiefermentatie (vanaf circa 2020). Dit Amerikaanse bedrijf gebruikt genetisch aangepaste schimmels om wei-eiwit te maken dat moleculair identiek is aan het eiwit in koemelk, zonder koe. De eerste producten met dit "dierloze" zuivelproteïne kwamen rond 2020 op de markt, onder meer verwerkt in ijs en proteïnepoeders.
mRNA-vaccins tegen covid-19 (2020-2021). Hoewel het geen klassieke fermentatie is, was de razendsnelle opschaling van mRNA-productie door Pfizer-BioNTech en Moderna een bioprocesengineering-huzarenstukje: van laboratoriumhoeveelheden naar miljarden doses per jaar, inclusief de productie van de vetbolletjes (lipide-nanodeeltjes) die het mRNA de cel in moeten krijgen.
Hoe ver is de techniek?
Voor gevestigde toepassingen zoals insuline, industriële enzymen en monoklonale antilichamen (een type medicijn tegen onder meer kanker en auto-immuunziekten) is bioprocesengineering volwassen technologie: er is decennia aan ervaring, en opschaling naar tanks van honderdduizenden liters is routine geworden.
Voor nieuwere toepassingen ligt dat anders. Precisiefermentatie voor voedingseiwitten en het kweken van vlees uit celculturen staan technisch dichter bij het lab dan bij massaproductie. De biologie werkt, maar de kosten per kilo product liggen vaak nog aanzienlijk boven wat nodig is om te concurreren met bestaande dierlijke producten. Fermentatiecapaciteit, de wereldwijd beschikbare bioreactortanks, is bovendien schaars en duur, wat een reële bottleneck vormt voor opschaling door nieuwe bedrijven.
Een tweede obstakel is downstreamzuivering: het scheiden en zuiveren van het product blijft vaak duurder en trager dan de fermentatiestap zelf, zeker bij complexe eiwitten. Onderzoekers werken aan continue productieprocessen, in plaats van losse batches, en aan het gebruik van kunstmatige intelligentie om kweekomstandigheden real-time te optimaliseren, met als doel doorlooptijden en kosten te verkorten.
Regelgeving is een derde factor die het tempo bepaalt: nieuwe voedingsproducten uit fermentatie moeten per land of regio goedgekeurd worden door voedselautoriteiten, wat internationale opschaling kan vertragen los van de techniek zelf.
Wie werken eraan?
Nederland speelt internationaal een prominente rol. DSM-Firmenich, met wortels in onder meer Delft en Heerlen, is een van de grotere spelers in industriële biotechnologie en fermentatie, actief in voedingsingrediënten, enzymen en vitamines. De TU Delft heeft met haar onderzoeksgroep Bioprocess Engineering een van de bekendere academische groepen op dit gebied, en Wageningen University & Research doet veel onderzoek naar fermentatie voor voedseltoepassingen.
Internationaal zijn farmaceutische bedrijven als Novo Nordisk (Denemarken, insuline), Roche/Genentech en Amgen (Verenigde Staten) grote gebruikers en ontwikkelaars van bioprocessen voor medicijnen. Gespecialiseerde toeleveranciers zoals Sartorius (Duitsland), Cytiva (Verenigde Staten) en Lonza (Zwitserland) bouwen bioreactoren en apparatuur, of produceren in opdracht voor andere bedrijven.
In de voedingshoek zijn Amerikaanse bedrijven als Impossible Foods, Perfect Day en Ginkgo Bioworks bekende namen, vaak gefinancierd met durfkapitaal. Op universitair niveau doen ook instituten als MIT en ETH Zürich veel fundamenteel onderzoek naar het optimaliseren van cel- en bioreactorgedrag. Daarnaast investeren landen als Singapore en China fors in fermentatiecapaciteit, mede om minder afhankelijk te worden van dierlijke eiwitproductie.