Beeldvormende massacytometrie

Bijgewerkt: 5 augustus 2026 · 7 min leestijd

Stel je voor dat je een stukje weefsel uit een tumor onder de microscoop legt, maar in plaats van slechts twee of drie eiwitten met kleurtjes zichtbaar te maken, kun je er ineens veertig tegelijk zien — en precies weten welke cel waar zit ten opzichte van zijn buren. Dat is in essentie wat beeldvormende massacytometrie (in het Engels: imaging mass cytometry, afgekort IMC) doet. Het is een laboratoriumtechniek die weefselcoupes, dunne plakjes weefsel op een glaasje, laag voor laag afspeurt en daarbij tientallen eiwitten tegelijk in kaart brengt, cel voor cel.

De techniek combineert twee bestaande methoden op een slimme manier: massaspectrometrie, waarmee je stoffen kunt herkennen aan hun gewicht op atomair niveau, en een laser die het weefsel millimeter voor millimeter — eigenlijk micrometer voor micrometer — verdampt. Het resultaat is een gedetailleerde kaart van een weefsel waarop je niet alleen ziet welke celtypen aanwezig zijn, zoals immuuncellen of tumorcellen, maar ook hoe ze ten opzichte van elkaar liggen. Voor onderzoekers die willen begrijpen hoe bijvoorbeeld het immuunsysteem een tumor aanvalt, is die ruimtelijke context vaak minstens zo belangrijk als de vraag welke cellen er precies aanwezig zijn.

Wat is het precies?

Om te begrijpen hoe beeldvormende massacytometrie werkt, helpt het om eerst naar de gewone microscopie te kijken. Onderzoekers kleuren weefsel vaak met antilichamen, eiwitten die specifiek aan één bepaald doeleiwit binden, en die voorzien zijn van een fluorescerende kleurstof. Onder de microscoop licht die kleurstof op, en zo zie je waar het doeleiwit zit. Het probleem is dat fluorescerende kleuren elkaars licht overlappen zodra je er meer dan een stuk of zes gebruikt: de signalen vervagen in elkaar, zoals wanneer je te veel verschillende radiozenders tegelijk probeert te beluisteren.

Bij massacytometrie wordt dat probleem omzeild door de antilichamen niet te koppelen aan een kleurstof, maar aan een zeldzaam metaalisotoop: een variant van een metaalatoom met een specifiek atoomgewicht, van het type dat van nature nauwelijks in menselijk weefsel voorkomt. Meestal gaat het om lanthaniden, een groep zware metalen met zeer verfijnde, onderling goed te onderscheiden gewichten. Omdat elk metaalisotoop een uniek en scherp te meten gewicht heeft, is er nauwelijks overlap, en kun je in theorie wel honderd verschillende markers tegelijk gebruiken. In de praktijk werken de meeste laboratoria met zo'n veertig tot vijftig antilichamen tegelijk.

Het weefsel wordt eerst met dit cocktail van gelabelde antilichamen bewerkt, precies zoals bij gewone immunokleuring. Vervolgens gaat het preparaat onder een sterk gefocuste laser, die het weefsel pixel voor pixel wegbrandt, met een resolutie van ongeveer een micrometer — ruwweg de grootte van een cel. Het verdampte materiaal van elke pixel wordt direct de massaspectrometer ingezogen, een instrument dat via een ionenbron en een tijd-van-vlucht-detector (time-of-flight) precies meet welke metaalisotopen, en in welke hoeveelheid, in dat piepkleine stukje weefsel aanwezig waren. Zo bouwt de computer, pixel voor pixel, een digitaal beeld op waarin elke kleurlaag een ander eiwit weergeeft.

Het eindresultaat is vergelijkbaar met een gewone microscopiefoto met meerdere kleurkanalen, maar dan met veel meer kanalen dan fluorescentie ooit zou toelaten. Software kan vervolgens automatisch individuele cellen herkennen binnen dat beeld en van elke cel bepalen welk celtype het waarschijnlijk is, op basis van welke combinatie van eiwitten aanwezig was.

Wat wil men ermee bereiken?

De drijvende gedachte achter beeldvormende massacytometrie is dat ziekte zich niet alleen afspeelt in welke cellen aanwezig zijn, maar ook in hoe die cellen ten opzichte van elkaar georganiseerd zijn. Een tumor bijvoorbeeld bestaat niet alleen uit kankercellen, maar ook uit bloedvaten, bindweefsel en allerlei soorten immuuncellen die elkaar kunnen helpen of juist tegenwerken. Of een immuuntherapie aanslaat, hangt vaak af van de vraag of afweercellen daadwerkelijk tot in de tumor doordringen, of dat ze aan de rand blijven steken.

Klassieke technieken dwingen onderzoekers tot een keuze: ofwel je meet heel veel eiwitten tegelijk maar verliest de ruimtelijke informatie, zoals bij standaard massacytometrie waarbij cellen eerst losgemaakt worden uit het weefsel, ofwel je behoudt de ruimtelijke informatie maar kunt slechts een handvol eiwitten tegelijk bekijken, zoals bij klassieke immunohistochemie. Beeldvormende massacytometrie probeert het beste van beide werelden te combineren: veel markers tegelijk, mét behoud van de precieze locatie in het weefsel.

Het uiteindelijke doel is vaak om beter te begrijpen welke cellulaire buurten, groepjes cellen die stelselmatig samen voorkomen, samenhangen met ziekteverloop, en om op basis daarvan betere diagnoses te stellen of te voorspellen welke patiënt baat zal hebben bij een bepaalde behandeling. Dit onderzoeksveld valt onder de bredere noemer spatial biology of ruimtelijke biologie, een van de snelst groeiende gebieden binnen de biomedische wetenschap van de afgelopen tien jaar.

Voorbeelden uit de praktijk

De techniek werd voor het eerst beschreven in 2014 door een team rond onderzoeker Bernd Bodenmiller van de Universiteit van Zürich, in een publicatie in het tijdschrift Nature Methods. Zij lieten zien dat het mogelijk was om tientallen eiwitten tegelijk in borstkankerweefsel in kaart te brengen met behoud van de weefselarchitectuur.

Een van de bekendste toepassingen volgde in 2020, toen onderzoekers van hetzelfde Zürichse laboratorium in Nature een grootschalige studie publiceerden waarin ze duizenden borstkankermonsters met beeldvormende massacytometrie analyseerden. Deze zogeheten single-cell pathologiekaart van borstkanker bracht in kaart hoe verschillende combinaties van tumorcellen en immuuncellen samenhingen met de prognose van patiënten.

Tijdens de coronapandemie gebruikten meerdere onderzoeksgroepen, waaronder teams in Zwitserland, de techniek om longweefsel van overleden covid-19-patiënten te onderzoeken. Zo kon in detail worden nagegaan hoe het immuunsysteem in de longen reageerde op de infectie, en welke celtypen betrokken waren bij ernstige schade aan het longweefsel.

Grote internationale samenwerkingsverbanden zoals het Amerikaanse Human Tumor Atlas Network en het Human BioMolecular Atlas Program gebruiken beeldvormende massacytometrie, naast andere ruimtelijke technieken, om atlassen te bouwen van gezond en ziek weefsel. Het doel van deze programma's is om referentiekaarten te maken van het menselijk lichaam op celniveau, zodat afwijkingen bij ziekte beter herkend kunnen worden.

Ook in de nierpathologie en bij auto-immuunziekten zoals reuma wordt de techniek steeds vaker ingezet om te onderzoeken welke immuuncellen zich precies in ontstoken weefsel bevinden en hoe ze georganiseerd zijn.

Hoe ver is de techniek?

Beeldvormende massacytometrie is inmiddels geen prille labexperiment meer, maar een gevestigde, commercieel verkrijgbare technologie die sinds ongeveer 2017 als kant-en-klaar instrument op de markt is. Tientallen academische centra en enkele farmaceutische bedrijven gebruiken het routinematig in onderzoek, vooral in de oncologie en immunologie.

Toch kleven er nog reële beperkingen aan de methode. De laserablatie is relatief traag: het scannen van een enkel weefselgebied kan uren duren, waardoor het lastig is om hele weefselcoupes op grote schaal te analyseren, zoals wel mogelijk is met snellere, op fluorescentie gebaseerde technieken. Bovendien is de methode destructief: het weefsel wordt letterlijk verdampt tijdens het meten, zodat je een preparaat maar één keer op deze manier kunt onderzoeken. De ruimtelijke resolutie van ongeveer een micrometer is voldoende om cellen te onderscheiden, maar te grof om details binnen een cel, zoals de celkern apart van het celmembraan, scherp te scheiden zoals sommige optische technieken dat wel kunnen.

Een andere uitdaging is het analyseren van de enorme hoeveelheden data die de techniek oplevert: het automatisch en betrouwbaar herkennen van individuele cellen en celtypen in deze beelden vereist gespecialiseerde software en blijft onderwerp van actief methodologisch onderzoek. Er bestaat nog geen volledige consensus over de beste manier om zulke data te analyseren en tussen laboratoria te vergelijken, wat het lastiger maakt om resultaten van verschillende studies rechtstreeks naast elkaar te leggen.

Concurrerende technieken ontwikkelen zich intussen ook. Zo bestaat er een vergelijkbare methode genaamd MIBI (Multiplexed Ion Beam Imaging), die in plaats van een laser gebruikmaakt van een ionenbundel om het weefsel af te tasten, en die door het bedrijf Ionpath wordt vermarkt. Daarnaast zijn er heel andere technieken, gebaseerd op fluorescentie of op het direct aflezen van RNA in weefsel, die soms sneller zijn maar doorgaans minder markers tegelijk aankunnen. Welke techniek uiteindelijk de standaard wordt voor ruimtelijke biologie, is nog niet uitgemaakt; het is aannemelijker dat verschillende methoden naast elkaar blijven bestaan, elk met hun eigen sterke en zwakke punten.

Wie werken eraan?

De Universiteit van Zürich, en met name de onderzoeksgroep van Bernd Bodenmiller, geldt als de bakermat van de techniek en blijft een van de toonaangevende academische centra op dit gebied.

Commercieel wordt de techniek voortgebracht door het bedrijf Standard BioTools, dat tot 2022 bekendstond als Fluidigm. Dit Amerikaanse bedrijf ontwikkelde ook de onderliggende massacytometrietechnologie (bekend als CyTOF) waarop beeldvormende massacytometrie voortbouwt, en brengt het bijbehorende beeldvormingsinstrument op de markt.

Daarnaast zijn tal van academische ziekenhuizen en kankercentra wereldwijd actief met de techniek, vaak in het kader van grotere, door de overheid gefinancierde initiatieven zoals het Amerikaanse Human Tumor Atlas Network en het Human BioMolecular Atlas Program, waarbinnen meerdere universiteiten en onderzoeksinstituten samenwerken om weefselatlassen op te bouwen. Ook in Europa, onder meer in Zwitserland, Duitsland, Nederland en het Verenigd Koninkrijk, wordt de methode in toenemende mate gebruikt binnen kankeronderzoek en immunologisch onderzoek.