Antilichaam: hoe het immuunsysteem als medicijn wordt ingezet
Een antilichaam is een klein eiwit dat het lichaam zelf maakt om indringers zoals virussen en bacteriën te herkennen en onschadelijk te maken. Je kunt het vergelijken met een sleutel die precies op één slot past: elk antilichaam is gevormd om exact één bepaald kenmerk van een ziekteverwekker te herkennen, en aan niets anders te binden. Zodra die "sleutel" in het "slot" past, geeft het antilichaam als het ware een signaal af aan de rest van het immuunsysteem: hier is de indringer, kom opruimen.
Wat begon als een natuurlijk verdedigingsmechanisme, is inmiddels ook een van de meest succesvolle klassen medicijnen ter wereld. Onderzoekers hebben geleerd om antilichamen in het laboratorium na te maken en te richten op vrijwel elk doelwit dat ze willen: een kankercel, een ontstekingseiwit, een virusdeeltje. Deze zogeheten monoklonale antilichamen zitten inmiddels in bekende medicijnen tegen kanker, reuma, migraine en, zoals tijdens de coronapandemie bleek, ook tegen infectieziekten.
Wat is het precies?
Een antilichaam, ook wel immunoglobuline genoemd, is een Y-vormig eiwit dat wordt geproduceerd door een type witte bloedcel: de B-cel. De twee armen van de Y zijn het deel dat bindt aan een specifiek stukje van een ziekteverwekker, een zogeheten antigeen. De steel van de Y zorgt ervoor dat andere delen van het immuunsysteem het antilichaam herkennen en in actie komen.
Het lichaam beschikt over miljoenen verschillende B-cellen, elk met een net iets andere vorm van antilichaam op hun oppervlak. Komt er een indringer binnen, dan vinden er B-cellen zijn waarvan de vorm toevallig goed genoeg past. Die cellen gaan zich vermenigvuldigen en scheiden grote hoeveelheden van hetzelfde antilichaam uit. Dit natuurlijke proces levert doorgaans een mengsel van licht verschillende antilichamen op tegen hetzelfde doelwit, dat polyklonaal wordt genoemd ("poly" betekent veel, "kloon" verwijst naar cellen die van één oorspronkelijke cel afstammen).
Voor geneesmiddelen is meestal juist één specifiek, identiek antilichaam gewenst: een monoklonaal antilichaam. De basis hiervoor werd in 1975 gelegd door de onderzoekers Georges Köhler en César Milstein, die een techniek ontwikkelden om één antilichaam-producerende cel te versmelten met een kankercel die zich onbeperkt deelt. Het resultaat, een hybridomacel, produceert eindeloos veel kopieën van precies hetzelfde antilichaam. Deze doorbraak leverde hen in 1984 de Nobelprijs voor Geneeskunde op.
Tegenwoordig worden de meeste therapeutische antilichamen niet meer met hybridomacellen gemaakt, maar met recombinante DNA-technieken: de genetische code voor het gewenste antilichaam wordt ingebouwd in gekweekte cellen, die het eiwit vervolgens in grote hoeveelheden produceren. Omdat de eerste antilichamen vaak van muizen kwamen en het menselijk lichaam daar afweer tegen kan opbouwen, worden ze meestal "gehumaniseerd" of "chimeer" gemaakt: een groot deel van het muizeneiwit wordt dan vervangen door menselijke eiwitbouwstenen, zodat het lichaam het middel beter verdraagt.
Een aparte, kleinere variant zijn nanobodies. Dit zijn de bindende fragmenten van een bijzonder type antilichaam dat van nature voorkomt bij kameelachtigen, zoals lama's en alpaca's. Nanobodies zijn veel kleiner dan gewone antilichamen, waardoor ze soms op plekken kunnen komen waar grotere antilichamen niet bij kunnen, en ze zijn relatief eenvoudig en goedkoop te produceren.
Wat wil men ermee bereiken?
Het grote voordeel van antilichamen als medicijn is hun specificiteit. Waar klassieke chemotherapie bijvoorbeeld alle snel delende cellen aanvalt, gezond en ziek door elkaar, kan een antilichaam worden ontworpen om alleen te binden aan een eiwit dat specifiek op kankercellen voorkomt, of alleen aan een bepaald ontstekingssignaal. Dat maakt gerichte therapie mogelijk, met in theorie minder schade aan gezond weefsel en dus minder bijwerkingen dan bredere behandelingen.
Antilichamen worden om verschillende redenen ingezet. Bij kanker kunnen ze tumorcellen markeren voor vernietiging door het eigen immuunsysteem, of juist de "remmen" van het immuunsysteem losmaken zodat het zelf de tumor beter kan bestrijden. Bij auto-immuunziekten, waarbij het immuunsysteem per ongeluk het eigen lichaam aanvalt, kunnen antilichamen juist ontstekingsveroorzakende eiwitten uitschakelen. Bij infectieziekten kunnen antilichamen direct een virus of bacterie neutraliseren, wat vooral waardevol is voor mensen bij wie een vaccin niet goed aanslaat, zoals patiënten met een verzwakt immuunsysteem.
Daarnaast worden antilichamen op grote schaal gebruikt in diagnostiek. De bekende coronasneltest bijvoorbeeld werkt met antilichamen die specifiek binden aan een eiwit van het coronavirus, waardoor een testlijntje zichtbaar wordt. Ten slotte spreekt men van passieve immunisatie wanneer kant-en-klare antilichamen worden toegediend in plaats van het lichaam zelf te laten reageren op een vaccin: dat werkt sneller, maar de bescherming is doorgaans van tijdelijke aard omdat het lichaam de toegediende antilichamen na verloop van tijd afbreekt.
Voorbeelden uit de praktijk
Een van de bekendste vroege succesverhalen is trastuzumab, op de markt gebracht onder de naam Herceptin en goedgekeurd in 1998. Dit antilichaam bindt aan een eiwit genaamd HER2, dat bij een deel van de borstkankerpatiënten in overmaat op tumorcellen voorkomt, en heeft de behandeling van deze specifieke vorm van borstkanker aanzienlijk verbeterd.
Adalimumab, verkocht als Humira en goedgekeurd in 2002, is jarenlang een van de best verkopende medicijnen ter wereld geweest. Het remt een ontstekingseiwit genaamd TNF-alfa en wordt gebruikt bij onder meer reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn en psoriasis.
Pembrolizumab, bekend als Keytruda en goedgekeurd in 2014, behoort tot een nieuwere categorie: de zogeheten checkpoint-remmers. In plaats van de tumor direct aan te vallen, blokkeert dit antilichaam een "rem" op afweercellen (het PD-1-eiwit), waardoor het eigen immuunsysteem van de patiënt de tumor beter kan herkennen en bestrijden. Het wordt inmiddels bij tientallen soorten kanker toegepast.
Tijdens de coronapandemie kreeg het brede publiek voor het eerst op grote schaal te maken met antilichaamtherapie: de combinatie casirivimab en imdevimab van het Amerikaanse bedrijf Regeneron kreeg in 2020 een noodtoelating als behandeling tegen COVID-19 bij risicopatiënten, onder meer nadat oud-president Trump er destijds mee werd behandeld. Latere virusvarianten maakten dit specifieke middel overigens minder effectief, wat een bekend risico van antilichaamtherapieën tegen snel muterende virussen illustreert.
Een voorbeeld van de nanobody-technologie is caplacizumab (Cablivi), in 2018 goedgekeurd in Europa. Dit middel, ontwikkeld door het Belgische biotechbedrijf Ablynx op basis van lama-antilichamen, wordt ingezet bij een zeldzame, levensbedreigende bloedstollingsziekte.
Hoe ver is de techniek?
Monoklonale antilichamen zijn geen experimentele technologie meer: het is een volwassen en zeer grote categorie geneesmiddelen, met wereldwijd tientallen miljarden euro's omzet per jaar en honderden goedgekeurde middelen. De ontwikkeling gaat desondanks door op verschillende fronten.
Zo worden er steeds vaker bispecifieke antilichamen ontwikkeld: eiwitten die met hun twee "armen" aan twee verschillende doelwitten tegelijk kunnen binden, bijvoorbeeld door een afweercel en een tumorcel letterlijk bij elkaar te brengen. Ook antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's) winnen terrein: hierbij fungeert het antilichaam als een soort gericht "pakketbezorger" met een giftige chemotherapiestof eraan vastgemaakt, die pas vrijkomt zodra het antilichaam de tumorcel heeft gevonden.
Een recentere ontwikkeling is het gebruik van kunstmatige intelligentie en computermodellen om de vorm van nieuwe antilichamen te voorspellen en te optimaliseren, waardoor het ontwerpproces sneller en gerichter kan verlopen dan met traditionele proef-en-foutmethoden. Onderzoek naar breed neutraliserende antilichamen, die effectief zouden zijn tegen veel verschillende varianten van bijvoorbeeld hiv of griepvirussen, loopt al langere tijd maar bevindt zich grotendeels nog in klinische trials; een doorbraak hierin wordt al jaren gehoopt, maar is nog niet gerealiseerd.
Er blijven ook duidelijke beperkingen. Antilichamen zijn grote, complexe eiwitten die niet als pil kunnen worden geslikt omdat ze in de maag zouden worden afgebroken; toediening gebeurt vrijwel altijd via infuus of injectie. De productie is bovendien kostbaar, wat zich vertaalt in hoge prijzen voor patiënten en zorgstelsels. Ten slotte kan het lichaam, ondanks humanisatie, soms alsnog afweerreacties ontwikkelen tegen het toegediende antilichaam (immunogeniciteit genoemd), waardoor de werkzaamheid bij langdurig gebruik kan afnemen.
Wie werken eraan?
De ontwikkeling van antilichaamgeneesmiddelen wordt gedomineerd door een aantal grote biotech- en farmaceutische bedrijven. Genentech, onderdeel van het Zwitserse Roche, geldt als een van de pioniers en bracht onder meer trastuzumab op de markt. Andere grote spelers zijn het Amerikaanse Regeneron, AstraZeneca, Eli Lilly en Amgen, die elk meerdere antilichaamtherapieën in hun portfolio hebben.
Ook dichter bij huis is er relevante expertise: het Vlaams-Nederlandse bedrijf argenx, met wortels aan de Universiteit Gent, heeft naam gemaakt met antilichaamtherapieën tegen zeldzame auto-immuunziekten. In Nederland doen onder meer de Universiteit Utrecht en het Erasmus MC fundamenteel onderzoek naar antilichamen en hun toepassingen, bijvoorbeeld in virologie en immunologie.
Op onderzoeksgebied spelen Amerikaanse instituten als het Scripps Research Institute en Rockefeller University een prominente rol, met name in het meer fundamentele onderzoek naar breed neutraliserende antilichamen tegen virussen zoals hiv. Daarnaast houden internationale gezondheidsorganisaties zoals de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) toezicht op de bredere ontwikkeling en toegankelijkheid van dit soort behandelingen, terwijl toelatingsinstanties zoals de Europese EMA en de Amerikaanse FDA beoordelen of nieuwe antilichaamgeneesmiddelen veilig en werkzaam genoeg zijn om op de markt te komen.
Verder lezen
- Nature — wetenschappelijk tijdschrift met actueel onderzoek naar antilichamen en immunologie
- Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) — internationale achtergrond over antilichaamtherapieën en volksgezondheid
- NCBI / PubMed — doorzoekbare database van wetenschappelijke publicaties over antilichamen
- European Medicines Agency (EMA) — officiële informatie over goedgekeurde antilichaamgeneesmiddelen in Europa