Antibioticaresistentie: waarom onze beste medicijnen hun kracht verliezen
Stel je een slot voor met een sleutel die er precies op past: dat is hoe een antibioticum werkt op een bacterie. Het medicijn grijpt aan op een specifiek onderdeel van de bacterie, bijvoorbeeld de celwand of een eiwit dat nodig is om te overleven, en zet de bacterie daarmee buitenspel. Antibioticaresistentie ontstaat wanneer bacteriën veranderen, waardoor de sleutel niet meer past. Het medicijn kan dan nog steeds gewoon werken op andere bacteriën, maar niet meer op deze aangepaste variant. De bacterie overleeft de behandeling, vermenigvuldigt zich verder en geeft die eigenschap door.
Dit klinkt misschien als een ver-van-je-bed-probleem, maar het raakt de kern van de moderne geneeskunde. Antibiotica maken niet alleen longontsteking of een blaasontsteking behandelbaar, ze maken ook operaties, chemotherapie en orgaantransplantaties veilig, omdat artsen infecties na zo'n ingreep onder controle kunnen houden. Als antibiotica hun werking verliezen, wordt een simpele blindedarmoperatie weer een risicovolle onderneming, zoals het honderd jaar geleden was. Wereldwijde gezondheidsorganisaties beschouwen antibioticaresistentie daarom als een van de grootste sluipende bedreigingen voor de volksgezondheid van deze eeuw.
Wat is het precies?
Bacteriën zijn eencellige organismen die zich razendsnel vermenigvuldigen, soms elke twintig minuten. Bij elke deling kunnen er kleine kopieerfoutjes in het erfelijk materiaal ontstaan, mutaties genoemd. De meeste mutaties zijn nutteloos of schadelijk voor de bacterie, maar af en toe zorgt een mutatie ervoor dat een antibioticum minder goed grijp krijgt op de bacterie. Wanneer die bacterie vervolgens wordt blootgesteld aan het antibioticum, sterven de gevoelige soortgenoten, terwijl de toevallig resistente bacterie overleeft en zich ongestoord kan vermenigvuldigen. Dit proces heet natuurlijke selectie: het antibioticum ruimt de concurrentie op voor de resistente variant.
Bacteriën hebben daarnaast een truc die planten en dieren niet hebben: ze kunnen stukjes DNA uitwisselen met andere bacteriën, ook met andere soorten, via kleine ringvormige DNA-moleculen die plasmiden heten. Een resistentie-eigenschap die in de ene bacteriesoort ontstaat, kan zo binnen enkele jaren overspringen naar een heel andere soort. Dat verklaart waarom resistentie zich zo snel over de wereld kan verspreiden.
Bacteriën gebruiken verschillende mechanismen om resistent te worden. Sommige maken een enzym dat het antibioticum afbreekt voordat het schade kan aanrichten, zoals de bekende bèta-lactamase-enzymen die penicilline-achtige medicijnen onschadelijk maken. Andere bacteriën ontwikkelen pompjes in hun celwand die het medicijn er actief weer uitpompen zodra het naar binnen komt. Weer andere passen het aangrijpingspunt van het medicijn zo aan dat het er simpelweg niet meer op past, zonder dat de bacterie daar zelf hinder van ondervindt.
Het gebruik van antibiotica versnelt dit proces, of het nu bij mensen, dieren of in de landbouw is. Elke keer dat iemand antibiotica gebruikt terwijl dat niet nodig is, bijvoorbeeld bij een verkoudheid die door een virus wordt veroorzaakt, krijgen bacteriën in het lichaam de kans om resistentie te ontwikkelen zonder dat er een infectie hoeft te worden bestreden.
Wat wil men ermee bereiken?
Het onderzoeksveld rond antibioticaresistentie heeft in de kern twee doelen: bestaande antibiotica langer effectief houden en nieuwe manieren vinden om resistente infecties te bestrijden. Het eerste doel wordt nagestreefd via wat 'antimicrobial stewardship' heet, verantwoord gebruik van antibiotica. Dit betekent dat artsen alleen antibiotica voorschrijven wanneer dat echt nodig is, de juiste soort en dosering kiezen, en snellere diagnostische testen gebruiken om te bepalen welke bacterie iemand precies heeft, in plaats van 'voor de zekerheid' een breedspectrumantibioticum te geven dat op veel soorten bacteriën tegelijk werkt.
Het tweede doel is het ontwikkelen van nieuwe wapens tegen bacteriën. Dat kunnen compleet nieuwe soorten antibiotica zijn, met een aangrijpingspunt waar bacteriën nog geen resistentie tegen hebben opgebouwd. Het kan ook gaan om heel andere strategieën, zoals het gebruik van bacteriofagen, virussen die specifiek bacteriën aanvallen, of het inzetten van kunstmatige intelligentie om sneller door miljoenen chemische verbindingen te zoeken naar kandidaat-medicijnen. Daarnaast investeren overheden en internationale organisaties in wereldwijde surveillance: het systematisch meten hoeveel resistentie er voorkomt en waar, zodat uitbraken vroeg worden opgemerkt.
Voorbeelden uit de praktijk
Een aantal concrete projecten laat zien hoe uiteenlopend de aanpak van antibioticaresistentie is. In 2015 publiceerden onderzoekers van Northeastern University, onder leiding van Kim Lewis en Slava Epstein, de ontdekking van teixobactine. Ze gebruikten een apparaat genaamd de iChip, waarmee ze bacteriën uit de bodem konden laten groeien die eerder niet in het laboratorium te kweken waren. Teixobactine bleek een compleet nieuw type antibioticum te zijn waartegen bacteriën in het lab nauwelijks resistentie konden opbouwen, al moet het middel nog door klinische testen bij mensen heen voordat het als medicijn beschikbaar komt.
In 2020 gebruikte een team van het Massachusetts Institute of Technology, onder leiding van bio-engineer James Collins, een neuraal netwerk (een vorm van kunstmatige intelligentie) om de eigenschappen van duizenden moleculen te voorspellen. Zo ontdekten ze halicine, een stof die oorspronkelijk was ontwikkeld tegen diabetes maar die in het lab ook zeer resistente bacteriestammen bleek te doden, waaronder soorten die tegen vrijwel alle bestaande antibiotica bestand waren. Halicine bevindt zich nog in een vroeg, preklinisch stadium van onderzoek.
Een jaar eerder, in 2019, meldden onderzoekers van het Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung in Bonn de ontdekking van darobactine, een stof die wordt geproduceerd door bacteriën die in de darmen van bepaalde aaltjes leven. Darobactine grijpt aan op de opbouw van de buitenste celwand van bepaalde probleembacteriën, een aangrijpingspunt dat nog niet eerder medicinaal was benut.
Naast nieuwe antibiotica wordt ook gekeken naar heel andere behandelingen. Een bekend voorbeeld is de faagtherapie die in 2016 werd toegepast bij de Amerikaanse patiënt Tom Patterson aan de University of California, San Diego. Nadat antibiotica niet meer aansloegen op zijn levensbedreigende infectie, kregen artsen via een spoedprocedure toestemming om hem te behandelen met bacteriofagen, virussen die specifiek de veroorzakende bacterie aanvallen. De patiënt genas, en het geval gaf een impuls aan hernieuwde interesse in faagtherapie in het Westen, een behandeling die in landen als Georgië, bij het Eliava-instituut in Tbilisi, al decennialang wordt toegepast.
Ook op financieel vlak zijn er initiatieven. In 2020 richtten meer dan twintig grote farmaceutische bedrijven, waaronder Pfizer, GSK, Merck en Novartis, samen met de Wereldgezondheidsorganisatie het AMR Action Fund op, een investeringsfonds van ongeveer een miljard dollar bedoeld om veelbelovende antibiotica die de klinische testfase hebben gehaald verder te helpen naar de markt.
Hoe ver is de techniek?
Het eerlijke antwoord is: zorgwekkend traag. Sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw is er nauwelijls een compleet nieuwe klasse antibiotica op de markt gekomen; vrijwel alle nieuwe middelen die sindsdien zijn goedgekeurd, zijn chemische aanpassingen van al bestaande groepen, waar bacteriën relatief snel opnieuw resistentie tegen ontwikkelen. De Wereldgezondheidsorganisatie publiceert jaarlijks een overzicht van antibiotica die in ontwikkeling zijn en concludeert daarin steeds opnieuw dat de wereldwijde pijplijn ontoereikend is om de opkomst van resistente bacteriën bij te benen.
Een belangrijk obstakel is economisch van aard. Nieuwe antibiotica zijn duur en tijdrovend om te ontwikkelen, maar worden om verspreiding van resistentie te voorkomen juist spaarzaam voorgeschreven en zo kort mogelijk gebruikt, in tegenstelling tot bijvoorbeeld medicijnen tegen chronische aandoeningen die dagelijks en jarenlang worden geslikt. Daardoor verdienen farmaceutische bedrijven weinig terug aan een nieuw antibioticum, en zijn de afgelopen jaren meerdere gespecialiseerde biotech-bedrijven failliet gegaan, ondanks dat ze goedgekeurde medicijnen op de markt hadden. Dit staat bekend als het marktfalen rond antibiotica, en het is een belangrijke reden waarom publieke fondsen zoals CARB-X en GARDP zijn opgericht om de ontwikkelfase te overbruggen die voor commerciële investeerders te weinig oplevert.
De omvang van het probleem zelf wordt steeds beter in kaart gebracht. Een grote studie die in 2022 in het medische tijdschrift The Lancet verscheen, schatte dat wereldwijd in 2019 ongeveer 1,27 miljoen sterfgevallen rechtstreeks aan antibioticaresistentie waren toe te schrijven, met bijna 5 miljoen sterfgevallen waarbij resistentie een rol speelde. Deze cijfers zijn schattingen met de nodige onzekerheidsmarges, omdat resistentie in veel landen nog onvoldoende systematisch wordt gemeten, maar de trend wijst onmiskenbaar de verkeerde kant op.
Tegelijk zijn er ook positieve ontwikkelingen. Landen zoals Nederland, met een traditioneel terughoudend voorschrijfbeleid, laten zien dat verantwoord antibioticagebruik resistentie kan afremmen. Nederland behoort binnen Europa tot de landen met het laagste antibioticagebruik en de laagste resistentieniveaus, mede dankzij strikte richtlijnen voor huisartsen sinds de jaren negentig.
Wie werken eraan?
Op internationaal niveau coördineert de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) het wereldwijde beleid en de surveillance rond antibioticaresistentie. In Europa vervult het European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) een vergelijkbare rol, en in de Verenigde Staten doet de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dat. In Nederland houdt het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) via het jaarlijkse NethMap-rapport bij hoe resistentie zich in het land ontwikkelt.
Op onderzoeksgebied zijn universiteiten en gespecialiseerde instituten de motor achter nieuwe ontdekkingen, zoals Northeastern University en het Massachusetts Institute of Technology in de Verenigde Staten, het Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung in Duitsland, en het Eliava-instituut in Georgië, dat al sinds de Sovjettijd toonaangevend is op het gebied van faagtherapie. Daarnaast zijn er gespecialiseerde biotechbedrijven zoals het Amerikaanse Locus Biosciences en het Franse Eligo Bioscience, die met technieken als CRISPR proberen bacteriën heel gericht te bestrijden zonder gezonde bacteriën te schaden.
Grote farmaceutische bedrijven als Pfizer, GSK, Merck en Novartis zijn betrokken via investeringsfondsen als het AMR Action Fund, terwijl publiek-private samenwerkingsverbanden zoals CARB-X, gefinancierd door onder meer de Amerikaanse overheidsinstantie BARDA en de Britse Wellcome Trust, en GARDP, een initiatief van de WHO en de organisatie DNDi, veelbelovend onderzoek in een vroeg stadium financieel ondersteunen. Ook de Europese Unie draagt bij via onderzoeksprogramma's die specifiek gericht zijn op de ontwikkeling van nieuwe antibiotica.