Alfa-gal: het varkenssuiker dat orgaandonatie tussen soorten mogelijk moet maken
Alfa-gal is de korte naam voor galactose-alpha-1,3-galactose, een suikermolecuul dat aan de buitenkant van cellen zit bij vrijwel alle zoogdieren. Bij varkens, koeien, katten en honden komt het volop voor. Bij mensen, mensapen en de meeste andere primaten uit de Oude Wereld ontbreekt het juist volledig, door een mutatie die miljoenen jaren geleden in onze voorouders ontstond. Dat kleine, ogenschijnlijk onbeduidende verschil in suikerchemie blijkt in de praktijk een van de grootste obstakels te zijn voor een veelbelovende techniek: het transplanteren van dierlijke organen naar mensen.
Stel je twee huizen voor die er van buiten identiek uitzien, maar bij het ene huis zit er een onzichtbare laag verf op de deurklink die bij het andere ontbreekt. Voor wie gevoelig is voor die verflaag, veroorzaakt alleen al het aanraken van die klink een hevige reactie. Zo werkt alfa-gal ongeveer ook: het zit als een soort onzichtbare coating op varkensorganen, en het menselijk immuunsysteem herkent die coating onmiddellijk als vreemd en gevaarlijk. Datzelfde molecuul is trouwens ook de boosdoener achter een opvallende vleesallergie die door tekenbeten wordt veroorzaakt. Beide sporen komen in dit artikel samen.
Wat is het precies?
Alfa-gal wordt aangemaakt door een enzym dat wordt gecodeerd door het gen GGTA1. Bij de meeste zoogdieren is dit gen actief en produceert het enzym voortdurend kleine hoeveelheden van dit suikermolecuul op celoppervlakken. Bij de voorouders van mens en mensapen raakte dit gen door een toevallige mutatie uitgeschakeld, waarschijnlijk tientallen miljoenen jaren geleden. Het gevolg: wij missen alfa-gal volledig.
Dat heeft een merkwaardig neveneffect. Omdat we voortdurend blootstaan aan bacteriën in onze darmen die vergelijkbare suikerstructuren dragen, maakt vrijwel ieder mens van nature grote hoeveelheden antistoffen tegen alfa-gal aan, zonder dat we daar ooit iets van merken. Deze antistoffen liggen als het ware klaar om in actie te komen zodra ze het molecuul ergens tegenkomen.
Dat gebeurt bijvoorbeeld wanneer bepaalde teken, met name de zogeheten Lone Star-teek in de Verenigde Staten, iemand bijten. De teek brengt bij die beet alfa-gal in de huid, wat bij sommige mensen een sterke, blijvende allergische gevoeligheid opwekt. Eet die persoon vervolgens rood vlees, dat immers rijk is aan alfa-gal, dan volgt uren later een vertraagde allergische reactie: netelroos, buikpijn of in ernstige gevallen zelfs anafylaxie. Deze aandoening kreeg rond 2007-2009 bekendheid dankzij onderzoek van onder anderen Thomas Platts-Mills van de University of Virginia, en staat inmiddels bekend als het alfa-gal-syndroom.
Diezelfde eigenschap van alfa-gal, namelijk dat het menselijk lichaam er extreem alert antistoffen tegen heeft, veroorzaakt een veel groter probleem in de transplantatiegeneeskunde. Wanneer een onbewerkt varkensorgaan in een mens wordt geplaatst, vallen de aanwezige antistoffen het orgaan binnen enkele minuten tot uren aan. Dat proces heet hyperacute afstoting en maakte xenotransplantatie, het overplanten van organen tussen verschillende diersoorten, decennialang vrijwel onmogelijk.
Wat wil men ermee bereiken?
De achterliggende motivatie is simpel en urgent: er is een chronisch tekort aan donororganen. Wereldwijd staan honderdduizenden mensen op wachtlijsten voor een nier, hart of lever, en een aanzienlijk deel van hen overlijdt voordat er een geschikt menselijk orgaan beschikbaar komt. Varkens zijn om praktische redenen de meest voor de hand liggende bron van vervangende organen: hun organen hebben ongeveer de juiste afmetingen, ze zijn relatief snel en in grote aantallen te fokken, en er is al decennialange ervaring met varkens als proefdier in de geneeskunde.
Het uiteindelijke doel is dus niet om alfa-gal zelf te bestrijden, maar om het als grootste barrière weg te nemen zodat varkensorganen veilig en langdurig kunnen functioneren in een menselijk lichaam. Slaagt dit, dan zou dat de wachtlijstproblematiek voor orgaantransplantatie drastisch kunnen verkleinen. Onderzoekers zijn hierbij expliciet voorzichtig: niemand claimt dat dit op korte termijn menselijke donoren overbodig maakt, het wordt eerder gezien als een aanvullende optie, vooral voor patiënten die anders geen enkel alternatief meer hebben.
Voorbeelden uit de praktijk
Het bedrijf Revivicor, een dochteronderneming van United Therapeutics, ontwikkelde varkens waarbij het GGTA1-gen met gentechnologie is uitgeschakeld, aangevuld met enkele andere genetische aanpassingen om afstoting verder te onderdrukken. Deze zogeheten GalSafe-varkens kregen eind 2020 goedkeuring van de Amerikaanse voedsel- en geneesmiddelenautoriteit FDA, aanvankelijk met het oog op zowel voedingstoepassingen (voor mensen met alfa-gal-syndroom) als medisch gebruik.
In januari 2022 kreeg patiënt David Bennett Sr. aan het University of Maryland Medical Center een genetisch bewerkt varkenshart van Revivicor, met meerdere gen-aanpassingen waaronder de verwijdering van alfa-gal. Hij overleefde de operatie ongeveer twee maanden, wat destijds internationaal nieuws was als eerste xenotransplantatie van een hart naar een levende patiënt. Een tweede patiënt, Lawrence Faucette, onderging in 2023 een vergelijkbare ingreep aan dezelfde instelling.
Onderzoeksteam rond Robert Montgomery aan NYU Langone testte rond 2021 varkennieren, eveneens zonder alfa-gal, op hersendode patiënten wier familie toestemming had gegeven voor onderzoek. Dit gaf voor het eerst de kans om een varkensnier langere tijd te observeren in een menselijk lichaam zonder de druk van een levensreddende noodsituatie.
Het bedrijf eGenesis, verbonden aan onderzoekers van Harvard, werkt met varkens waarin tientallen genetische aanpassingen tegelijk zijn doorgevoerd: naast de alfa-gal-knockout worden ook zogeheten porciene endogene retrovirussen (PERV's, virusdeeltjes die van nature in het varkensgenoom verstopt zitten) geïnactiveerd. In samenwerking met het Massachusetts General Hospital zijn recente jaren nierransplantaties van deze varkens uitgevoerd bij levende patiënten, als onderdeel van vroege, sterk gecontroleerde experimentele programma's onder speciale toestemming van de FDA (de zogeheten compassionate use of expanded access-regelingen).
Hoe ver is de techniek?
De alfa-gal-knockout zelf wordt inmiddels als een grotendeels opgelost probleem beschouwd: gentechnologie zoals CRISPR-Cas9 maakt het relatief betrouwbaar mogelijk om dit ene gen bij varkens uit te schakelen. Dat heeft hyperacute afstoting, het meest acute en dodelijke probleem, sterk teruggedrongen.
Toch is xenotransplantatie allerminst een uitontwikkelde, routinematige behandeling. Zonder alfa-gal blijven er nog altijd andere, subtielere vormen van afstoting over die op de langere termijn spelen, evenals risico's rond bloedstolling tussen varkens- en mensweefsel en de kans op overdracht van dierlijke virussen naar de ontvanger. De tot nu toe bekende gevallen van hart- en niertransplantaties bij levende patiënten hebben stuk voor stuk enkele weken tot enkele maanden geduurd voordat complicaties optraden of de patiënt overleed, vaak aan andere oorzaken dan pure orgaanafstoting, zoals onderliggende gezondheidsproblemen of infecties.
Officiële, grootschalige klinische trials met een vaste, goedgekeurde behandelprotocol zijn per medio jaren twintig nog niet afgerond; de meeste ingrepen tot nu toe vielen onder uitzonderingsregelingen voor individuele, ernstig zieke patiënten zonder ander alternatief. Onderzoekers zijn voorzichtig optimistisch over de komende jaren, maar benadrukken zelf dat dit veld zich nog in een vroege, experimentele fase bevindt, met successen die per patiënt sterk kunnen verschillen.
Wie werken eraan?
In de Verenigde Staten domineren enkele biotechbedrijven en academische ziekenhuizen dit veld: Revivicor/United Therapeutics (GalSafe-varkens), eGenesis (verbonden aan Harvard Medical School en samenwerkend met Massachusetts General Hospital), en universitaire centra zoals de University of Maryland Medical Center en NYU Langone Health, die de daadwerkelijke transplantaties bij patiënten uitvoeren. De Amerikaanse FDA speelt een centrale rol als toezichthouder die per geval toestemming moet geven.
Ook buiten de VS wordt actief onderzoek gedaan. China heeft de afgelopen jaren geïnvesteerd in eigen xenotransplantatieprogramma's, met academische ziekenhuizen en biotechbedrijven die vergelijkbare gen-bewerkte varkens ontwikkelen. In Europa loopt het onderzoek voorzichtiger en meer verspreid, onder meer bij academische centra in Duitsland, die zich richten op zowel de gentechnologie als op de langetermijneffecten van xenotransplantatie bij proefdieren voordat aan menselijke toepassing wordt gedacht.