Onderzoekers vinden nieuwe rem op 'springende genen' in ons DNA

Ongeveer de helft van het menselijk DNA bestaat uit zogeheten springende genen, ook wel transposons genoemd. Dit zijn stukjes erfelijk materiaal die zichzelf kunnen kopiëren en vervolgens op een andere plek in het genoom invoegen. Dat proces speelde door de evolutie heen een belangrijke rol bij het ontstaan van genetische diversiteit en bij het aan- en uitzetten van andere genen. Maar springende genen kunnen ook averechts werken: ongecontroleerde activiteit maakt het DNA instabieler en wordt in verband gebracht met neurologische ontwikkelingsstoornissen, auto-immuunziekten en kanker.

Een team van Penn State University, onder leiding van onderzoeker Shardul Kulkarni, ontdekte nu dat een eiwitcomplex met de naam CCR4-NOT een belangrijke rem zet op deze genetische onrust. Het complex stond al bekend om zijn rol bij het verwerken en afbreken van RNA, de boodschapper die DNA-informatie vertaalt naar eiwitten. Uit het nieuwe onderzoek blijkt dat CCR4-NOT ook een taak heeft in de celkern zelf, waar het de productie van RNA vanaf DNA mede aanstuurt.

Experiment met kankercellen

Om de functie van het complex te testen, schakelden de onderzoekers in menselijke kankercellen twee onderdelen van CCR4-NOT uit, genaamd CNOT1 en CNOT4. Dat deden ze met een techniek die de eiwitten binnen een uur na toediening van een stofje laat afbreken, zodat het effect snel en gericht zichtbaar wordt. Eerder onderzoek van hetzelfde team liet al zien dat het wegnemen van deze twee eiwitten tegengestelde effecten had in het celplasma, de vloeistof rond de celkern. In de celkern zelf bleek het resultaat echter verrassend hetzelfde.

Zodra CNOT1 of CNOT4 verdween, nam de algehele productie van RNA in het hele genoom sterk toe, inclusief die van de springende genen. Tegelijkertijd daalde juist de activiteit van een specifieke familie van genen: de zogeheten KZNF-genen. Deze genen staan bekend als natuurlijke onderdrukkers van springende genen. Met andere woorden: zonder CCR4-NOT viel deze rem weg, en konden de springende genen ongehinderd actief worden.

Dubbele bescherming tegen DNA-schade

Volgens Kulkarni werkt CCR4-NOT dus niet rechtstreeks op de springende genen zelf, maar vooral indirect, via de aansturing van de KZNF-genen die als bewakers fungeren. Daarnaast lijkt het complex ook invloed te hebben op de stabiliteit van het RNA dat de springende genen zelf produceren. Dat betekent dat het lichaam mogelijk meerdere, elkaar aanvullende verdedigingslinies heeft om ongewenste genetische activiteit in te dammen. Beter begrip van dit mechanisme kan op termijn helpen te verklaren waarom die verdediging bij ziekten als kanker soms faalt, en mogelijk aanknopingspunten bieden voor toekomstige behandelingen die het genoom stabieler maken.