Nieuwe DNA-bewerkingstechniek blijkt veiliger voor menselijke embryo's dan CRISPR

Amerikaanse en Tsjechische onderzoekers hebben een nieuwe vorm van gentechniek getest in menselijke embryo's. Het gaat om base editing, een techniek die DNA-letters kan veranderen zonder de DNA-streng door te knippen. Het team, onder leiding van bioloog Dieter Egli van Columbia University, publiceerde de resultaten deze week in Nature.

Het probleem met knippen

De bekendste vorm van gentechniek, CRISPR-Cas9, werkt als een schaar: het enzym knipt beide strengen van het DNA door op de plek die je wilt aanpassen. De cel repareert die breuk vervolgens zelf. In menselijke embryo's blijkt dat riskant. Eerdere studies toonden aan dat zo'n dubbele-strengbreuk vaak leidt tot grote stukken verloren DNA of tot een verkeerd aantal chromosomen in de cellen die uit het embryo ontstaan. Dat maakt Cas9 ongeschikt om veilig genetische aandoeningen te corrigeren in embryo's, iets wat bekendstaat als kiembaanbewerking omdat de verandering wordt doorgegeven aan toekomstige generaties.

Base editors werken anders. In plaats van te knippen, zetten ze één DNA-letter chemisch om in een andere, met hulp van een gids-RNA dat de precieze locatie aanwijst. Omdat de dubbele DNA-streng intact blijft, verwachten wetenschappers dat deze methode minder schade aanricht.

Testen op het cholesterolgen

De onderzoekers richtten hun base editor, een variant genaamd ABE8e-V106W, op het gen PCSK9. Dit gen speelt een rol bij de aanmaak van cholesterol; mensen met een natuurlijke mutatie in PCSK9 hebben van nature een laag cholesterolgehalte en minder risico op hart- en vaatziekten. Het gen is daarom een populair doelwit voor toekomstige gentherapieën.

Het team bracht het bewerkingseiwit direct na de bevruchting in als eiwit, niet als boodschapper-RNA. Dat bleek een cruciaal verschil. Met de eiwitvorm werd het gen in vrijwel alle DNA-kopieën van het embryo succesvol aangepast, groeiden de embryo's normaal door tot het blastocyststadium, en konden de onderzoekers zelfs stamcellijnen kweken waarin beide kopieën van het gen waren bewerkt. Er werden geen ongewenste inserties of deleties in het DNA gevonden, in tegenstelling tot wat vaak gebeurt met Cas9.

Nog niet zonder risico

Toch was het resultaat niet foutloos. In een klein aantal cellen trad alsnog schade aan de chromosomen op, en de bewerking sloeg soms ook net iets naast de bedoelde plek neer, in een deel van de cellen van hetzelfde embryo. Nog problematischer was de mRNA-versie van de techniek: die veroorzaakte vaak dat embryo's stopten met delen, doordat het bewerkingsenzym ook actief bleef op plekken waar geen gids-RNA aanwezig was.

De conclusie van de onderzoekers is voorzichtig positief. Base editing is aantoonbaar veiliger dan de klassieke knip-en-plak-methode met Cas9, maar de resterende risico's op chromosoomschade en ongerichte bewerkingen zijn groot genoeg om toepassing bij voortplanting nu nog te verbieden. Het onderzoek dient vooral om te begrijpen hoe menselijke embryo's DNA-reparatie uitvoeren, niet als opstap naar klinisch gebruik.