Nieuw AI-model spoort ziekmakende DNA-mutaties op via evolutie

Meer dan twintig jaar nadat het complete menselijke genoom in kaart werd gebracht, snappen wetenschappers nog steeds niet wat het grootste deel van die drie miljard DNA-letters doet. Slechts één tot twee procent van ons DNA codeert voor eiwitten. De rest bestaat uit evolutionaire restanten zonder functie en uit regelgebieden die bepalen wanneer, waar en hoe sterk genen worden afgelezen. Juist die regelgebieden kunnen de sleutel zijn tot het begrijpen van erfelijke aandoeningen zoals kanker, hartziekten en autisme. Om dat te ontrafelen, moeten onderzoekers eerst weten welke DNA-varianten er echt toe doen.

De grammatica van het genoom

Onderzoekers van Berkeley presenteren nu GPN-Star, een genoommodel dat veel beter is in het opsporen van belangrijke genetische varianten dan bestaande modellen. Zulke modellen werken een beetje als chatbots, maar dan getraind op DNA-reeksen in plaats van taal. Door miljoenen stukjes DNA met elkaar te vergelijken, leert het model patronen herkennen: welke stukken code steeds terugkeren en welke zeldzaam of uniek zijn. Zo ontdekt de AI de 'grammatica' van het genoom, zoals hoofdonderzoeker Yun Song het noemt. Volgens Song is het model vooral sterk in het inschatten of een variant ziekmakend is, en in het onderscheiden van functionele en niet-functionele stukjes DNA.

Sneller en zuiniger trainen

Het grote verschil met concurrenten als het model Evo 2 zit in de trainingsmethode. Evo 2 werd getraind op de complete, losse genomen van meer dan honderdduizend soorten en had daarvoor tweeduizend krachtige processoren en maanden tijd nodig. GPN-Star gebruikt in plaats daarvan gegevens uit vergelijkingen met een referentiegenoom: methoden die het DNA van honderden soorten naast dat van één referentiesoort leggen, meestal de mens. Zo wordt meteen zichtbaar welke stukken DNA door de evolutie heen zijn behouden en welke zijn veranderd. Omdat dat rekenwerk al gedaan is, hoeft het model zelf veel minder te puzzelen. Het is daardoor in enkele dagen of zelfs uren te trainen op een handvol processoren, en het raakt minder snel in de war door niet-coderend DNA zonder functie.

Verschillende tijdschalen, verschillende sterktes

De onderzoekers trainden aparte versies van het model op DNA-vergelijkingen tussen de mens en andere primaten, tussen de mens en zoogdieren in het algemeen, en tussen de mens en gewervelde dieren. Elke tijdschaal bleek geschikt voor iets anders. Het model dat leerde van verre verwanten was beter in het voorspellen van zeldzame varianten in eiwitten, die doorgaans heel langzaam veranderen. Het model dat alleen naar naaste verwanten zoals andere primaten keek, presteerde juist beter bij complexe eigenschappen zoals het risico op schizofrenie, aandoeningen die met duizenden verschillende mutaties samenhangen en vaak in niet-coderende gebieden liggen. Dat de resultaten per tijdschaal verschillen, is volgens onderzoeker Chengzhong Ye logisch: sommige delen van het genoom evolueren nu eenmaal veel sneller dan andere.

Het team publiceerde behalve het model ook genoombrede voorspellingen die aangeven welke DNA-varianten waarschijnlijk de grootste invloed hebben op erfelijke eigenschappen. Biologen kunnen die lijst gebruiken om te bepalen welke genen en regelgebieden ze verder onderzoeken, in plaats van blind duizenden varianten in het laboratorium te testen. Omdat GPN-Star met weinig rekenkracht te trainen is, hopen de onderzoekers dat andere laboratoria wereldwijd het model kunnen aanpassen en verbeteren, wat het onderzoek naar de rol van DNA in ziekte volgens hen sneller vooruit zou moeten helpen.