AI & computing › AI-gestuurde wetenschappelijke ontdekkingen
AI-atlas voorspelt hoe 250.000 eiwitschakelaars in het lichaam werken
Amerikaanse onderzoekers hebben met kunstmatige intelligentie een groot deel van het onbekende 'schakelsysteem' van menselijke eiwitten in kaart gebracht. Het model, KinoPlex, combineert AI-voorspelde eiwitstructuren met herkenningspatronen van enzymen en levert 250.000 nieuwe, betrouwbare voorspellingen op over welk enzym welk eiwit aan- of uitzet. Dat kan helpen bij onderzoek naar kanker, Alzheimer en andere ziektes waarbij dit proces ontspoort.
Elke cel in het lichaam wordt continu aan- en uitgezet door een chemisch schakelmechanisme: fosforylering. Daarbij plakt een enzym, een kinase, een fosfaatgroepje op een eiwit en verandert daarmee de werking ervan. Dit proces stuurt vrijwel alles in de cel aan, van celdeling tot immuunreacties. Toch is van de 1,8 miljoen mogelijke schakelplekken in het menselijk lichaam maar 6 procent experimenteel bevestigd, en van dat kleine deel is slechts 5 procent gekoppeld aan het enzym dat verantwoordelijk is. Onderzoekers van onder meer Cell Signaling Technology wilden dat gat dichten met kunstmatige intelligentie.
Eiwitstructuren als bewijs
Het team bouwde een computermodel genaamd KinoPlex, dat gebruikmaakt van ongeveer 20.000 door AlphaFold voorspelde eiwitstructuren. AlphaFold is het AI-systeem dat de 3D-vorm van eiwitten kan berekenen op basis van hun bouwstenen. Door te kijken of een potentiële schakelplek in de voorspelde structuur wel toegankelijk genoeg is voor een enzym om erbij te kunnen, identificeerde het model 567.000 plekken die structureel geschikt zijn voor fosforylering. Vervolgens vergeleek het systeem deze plekken met de herkenningspatronen van tientallen kinases, waardoor 250.000 combinaties van eiwit en enzym overbleven met hoge betrouwbaarheid.
Enzymen zijn kieskeurig door vorm, niet alleen door patroon
Een opvallende ontdekking is dat kinases niet alleen selecteren op basis van de chemische volgorde van aminozuren, zoals altijd werd aangenomen. De onderzoekers noemen dit fenomeen 'sequentie-structuur-koppeling'. Sommige enzymen zijn kieskeurig omdat hun favoriete patroon zelden in een toegankelijke vorm voorkomt in de cel. Andere enzymen zijn juist promiscue: hun herkenningspatroon is structureel op veel plekken beschikbaar, waardoor ze breder inzetbaar zijn. Deze ontdekking verklaart waarom sommige kinases heel specifiek werken en andere juist op tientallen verschillende eiwitten actief zijn, iets wat losse analyse van alleen het aminozuurpatroon niet kon verklaren.
Getest in menselijke cellen
Om te controleren of de voorspellingen kloppen, testte het team de resultaten in K562-cellen, een veelgebruikte menselijke leukemiecellijn, met zeer gevoelige eiwitanalysetechnieken. De experimentele metingen kwamen overeen met de voorspellingen van KinoPlex, ook bij schakelplekken die nog nooit eerder waren beschreven. Het volledige model en een doorzoekbare website zijn openbaar gemaakt via het platform PhosphoSitePlus, zodat andere onderzoekers de gegevens kunnen gebruiken. Omdat verstoorde fosforylering een rol speelt bij onder meer kanker, diabetes en Alzheimer, kan deze atlas artsen en onderzoekers helpen om sneller te bepalen welk enzym bij welke ziekte betrokken is en welk medicijn daarop kan aangrijpen.
Achtergrond & begrippen
Wat betekent dit voor de toekomst? Deze AI-atlas vult een enorm gat in onze kennis van hoe cellen intern worden aangestuurd, en dat opent de deur naar gerichter onderzoek naar ziektes waarbij dit proces misgaat, zoals kanker en Alzheimer. Doordat de data openbaar en doorzoekbaar zijn, kunnen onderzoekers wereldwijd sneller ontdekken welk enzym een specifiek eiwit aanstuurt, zonder eerst jarenlang laboratoriumwerk te hoeven doen.
- Fosforylering
- Het proces waarbij een enzym een fosfaatgroepje aan een eiwit plakt, waardoor de werking van dat eiwit verandert.
- Kinase
- Een enzym dat fosfaatgroepjes op eiwitten plaatst en zo processen in de cel aan- of uitzet.
- Proteoom
- De volledige verzameling eiwitten die in een organisme voorkomt.
- AlphaFold
- Een AI-systeem dat de driedimensionale vorm van eiwitten voorspelt op basis van hun aminozuurvolgorde.
- Positie-specifieke scorematrix (PSSM)
- Een wiskundig patroon dat aangeeft welke aminozuurvolgorde een kinase het liefst herkent en aanpakt.
- Fosfoproteomics
- Een laboratoriumtechniek waarmee alle gefosforyleerde eiwitten in een cel tegelijk worden gemeten, gebruikt om AI-voorspellingen te controleren.
Bronnen
Dit artikel is met behulp van AI geschreven op basis van bovenstaande bronnen en is geen letterlijke vertaling. Zo werkt onze redactie.
